Варденафил Канон и Зенаро

• лечение симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергических ринитов и аллергического конъюнктивита, таких как зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы;
• поллиноз (сенная лихорадка);
• крапивница, в т.ч. хроническая идиопатическая крапивница;
• отек Квинке (в качестве вспомогательной терапии);
• другие аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпаниями.

В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг. Принимают внутрь при необходимости приблизительно за 25-60 мин до сексуального контакта. Наряду с этим варденафил можно принимать также в любое время в период от 4-5 ч до 25 мин перед сексуальной активностью. Максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз/сут.

Варденафил можно принимать независимо от приема пищи. Для достижения эффективности лечения необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции.

В зависимости от эффективности и переносимости лечения дозу можно увеличить до 20 мг или уменьшить до 5 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени отмечается снижение клиренса варденафила, поэтому начальная доза составляет 5 мг/сут. В дальнейшем в зависимости от эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг и затем до 20 мг.

Таблетку следует принимать внутрь, не разжевывая и запивая жидкостью, независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать суточную дозу в один прием.

Взрослые, подростки и дети старше 6 лет

Рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг (1 таблетка).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Интервал между приемами препарата определяют индивидуально с учетом функции почек. Информация о коррекции дозы приведена в таблице ниже. Для ее использования должен быть рассчитан клиренс креатинина (КК) у пациента в мл/мин на основании концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл) с использованием следующей формулы:

[140 - возрастает)] × вес (кг)
———————————————————————————————=КК
72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)

× 0,85 для женщин

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек:

У детей с нарушением функции почек дозу корректируют индивидуально с учетом клиренса креатинина и веса тела. Отдельных данных по применению у детей с нарушением функции почек нет.

Пациенты с нарушением функции печени

При изолированном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночно-почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы (см. «Пациенты с нарушением функции почек» выше).

Продолжительность лечения

Лечение аллергического ринита проводят в соответствии с течением заболевания; прием препарата можно прекратить при исчезновении симптомов и возобновить при рецидиве. В случае хронического аллергического ринита может быть прописано продолжительное лечение в период действия аллергенов. В настоящее время клинический опыт применения левоцетиризина в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 5 мг ограничен 6-ю месяцами.

• гиперчувствительность к левоцетиризину и другим производным пиперазина или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• терминальная почечная недостаточность с КК менее 10 мл/мин;
• беременность;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы);
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы).

С осторожностью:

• необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с алкоголем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• хроническая почечная недостаточность с КК более 10 мл/мин, но менее 50 мл/мин (требуется коррекция режима дозирования);
• пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации).

Со стороны нервной системы: возможны головная боль, головокружение; редко - повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно покраснение лица; редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: возможны - диспепсия, тошнота.

Со стороны дыхательной системы: возможна заложенность носа.

Дерматологические реакции: редко - фоточувствительность.

Со стороны половой системы: редко - приапизм.

Побочные эффекты левоцетиризина разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA) с указанием частоты их встречаемости: часто (≥ 1/100 и 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Нечасто: сонливость

Очень редко: агрессия, возбуждение, галлюцинации, депрессия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень редко: зрительные расстройства.

Нарушения со стороны сердца:

Очень редко: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень редко: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Нечасто: боли в животе.

Очень редко: тошнота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень редко: ангионевротический отек, зуд, сыпь, включая лекарственную сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень редко: миалгия.

Общие нарушения:

Часто: утомляемость.

Нечасто: астения

Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных:

Очень редко: нарушение показателей функции печени, увеличение массы тела.

Средство для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член.

Варденафил блокирует ФДЭ5, под воздействием которой происходит расщепление цГМФ, в результате этого действие эндогенного NO в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции усиливается, что обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.

Клинический эффект реализуется еще до достижения C_max. После приема внутрь в дозах 20 мг и 10 мг начало действия - через 10 мин, что обеспечивает эрекцию, достаточную для пенетрации и успешного завершения полового акта у 34% и 40% пациентов с легкой и умеренной степенью эректильной дисфункции, соответственно. Через 25 мин эффект наступает соответственно у 53% и 50% пациентов, что совпадает по времени с началом появления активного вещества в крови и быстрым нарастанием его концентрации. Продолжительность действия - 8-12 ч.

Левоцетиризин, (R)-энантиомер цетиризина, является ингибитором периферических Н₁-гистаминовых рецепторов, сродство которого в 2 раза выше, чем у цетиризина. После однократного приема левоцетиризина наблюдалось связывание Н₁-гистаминовых рецепторов на 90 % через 4 часа и на 57 % через 24 часа.

Оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия. Действие начинается через 12 минут после приема однократной дозы у 50 % пациентов, через 1 час у 95 % пациентов и продолжается в течение 24 часов. Не оказывает влияния на интервал QT на ЭКГ.

После приема внутрь варденафил быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается, как правило, в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет около 15%. При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира, скорость абсорбции уменьшается: время достижения C_max в плазме (T_max) увеличивается до 60 мин, C_max в среднем снижается на 20% без существенного изменения AUC. При приеме с обычной пищей, содержащей не более 30% жиров, фармакокинетические параметры варденафила (C_max, T_max, AUC) не изменяются.

Варденафил и его основной метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (до 95%), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Через 90 мин после приема варденафила внутрь в сперме здоровых мужчин обнаруживается не более 0.00012% полученной дозы.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9.

Средний T_1/2 варденафила составляет 4-5 ч, а основного метаболита - около 4 ч. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T_1/2 - около 4-5 ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно через кишечник (91-95% дозы), в меньшей степени - почками (2-6% дозы).

У пациентов с незначительными (КК 80-50 мл/мин), умеренными (КК 50-30 мл/мин) и выраженными (КК<30 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетические параметры варденафила были сопоставимы с показателями у здоровых испытуемых. Не отмечено достоверной корреляции между КК и концентрацией варденафила в плазме (AUC и C_max).

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. По сравнению со здоровыми мужчинами, у пациентов с незначительными нарушениями функции печени, возможно увеличение AUC и C_max в 1.2 раза, а при умеренных нарушениях функции печени - в 2.6 раза.

Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от дозы и времени, и варьируется незначительно у разных людей.

Абсорбция

После приема внутрь абсорбция левоцетиризина происходит быстро и в большом количестве. Максимальная плазменная концентрация достигается через 0,9 часа после приема препарата. Равновесная концентрация устанавливается через 2 дня. Максимальная плазменная концентрация после однократного приема 5 мг левоцетиризина составляет 270 нг/мл, а после повторного приема в дозе 5 мг - 308 нг/мл. Степень абсорбции зависит от дозы и не нарушается при приеме пищи, но при приеме пищи максимальная концентрация снижается, и замедляется ее достижение.

Распределение

Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 0,4 л/кг. Данные по распределению левоцетиризина в тканях и его проникновению через гематоэнцефалический барьер у человека отсутствуют. Левоцетиризин проникает в грудное молоко.

Метаболизм

У людей метаболизируется менее 14 % дозы левоцетиризина, так как предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении максимальных концентраций в плазме крови, не оказывает влияния на активность CYP-изоферментов 1А2,2С9, 2С19, 2D6,2Е1, ЗА4.

Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности, взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно.

Выведение

T_1/2 у взрослых составляет 7,9 ± 1,9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0,63 мл/мин/кг. Левоцетиризин преимущественно выводится с мочой, в среднем, около 85,4 % от принятой дозы путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Выведение через кишечник (с калом) составляет только 12,9 % от принятой дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс левоцетиризина зависит от клиренса креатинина (КК). Поэтому пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется увеличение интервалов между приемами препарата в соответствии с КК. У пациентов с анурией и терминальной стадией почечной недостаточности общий клиренс левоцетиризина снижается приблизительно на 80 % по сравнению со здоровыми людьми. Количество левоцетиризина, выводимого при стандартной 4-х часовой процедуре гемодиализа составляет менее 10 %.

Применение препарата при беременности противопоказано.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата при лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени; при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа; при артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт.ст.); недавно перенесенном инсульте или инфаркте миокарда (в пределах последних 6 месяцев); нестабильной стенокардии; при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, при пигментном ретините).

Поскольку варденафил не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и у больных с обострением язвенной болезни, назначение препарата в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы терапии.

В исследованиях у человека при одновременном применении варденафила в качестве монотерапии не наблюдалось изменения времени кровотечения.

В связи с тем, что сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила по поводу эректильной дисфункции необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Варденафил не предназначен для применения у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.

Во время лечения препаратом не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Левоцетиризин, при его приеме в рекомендованных дозах, не оказывает отрицательного влияния на внимание и скорость психомоторных реакций и способность управлять транспортными средствами. Тем не менее, в период приема препарата целесообразно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4, а также с некоторым участием изоферментов CYP3A5 и CYP2C9. Поскольку мощные ингибиторы этих изоферментов (циметидин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир) могут снижать клиренс варденафила, при одновременном применении с этими препаратами не следует превышать максимальную дозу варденафила 5 мг/сут.

При одновременном применении с ингибитором CYP3A4 эритромицином не рекомендуется превышать максимальную дозу варденафила 10 мг/сут.

При одновременном применении варденафила с альфа-адреноблокаторами возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Поэтому варденафил в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг следует назначать не ранее чем через 6 ч после приема альфа-адреноблокатора.

При одновременном введении гепарина и варденафила крысам время кровотечения не изменялось. Влияние указанной комбинации на время кровотечения у человека не изучалось.

Поскольку ингибиторы ФДЭ оказывают влияние на систему оксид азота/цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 могут усиливать гипотензивное действие нитратов.

В исследованиях на человеческих тромбоцитах in vitro показано, что монотерапия варденафилом не подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную различными агонистами тромбоцитов. При применении варденафила в дозах, превышающих терапевтические, наблюдалось незначительное дозозависимое увеличение антиагрегационного эффекта нитропруссида натрия - препарата, который является донатором оксида азота.

Поскольку безопасность и эффективность комбинаций варденафила с другими средствами для лечения эректильной функции не исследовалась, применение таких комбинаций не рекомендуется.

С левоцетиризином не проводилось исследований по лекарственному взаимодействию, включая исследования с индукторами изофермента CYP3A4.

Степень всасывания левоцетиризина не снижалась под воздействием пищи, хотя скорость всасывания уменьшалась.

У чувствительных пациентов одновременный прием левоцетиризина и алкоголя или других веществ, угнетающе воздействующих на центральную нервную систему (ЦНС), может усиливать влияние на ЦНС.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость у взрослых и возбуждение, а также беспокойство, сменяющиеся сонливостью, у детей.

Лечение

Специфических антидотов левоцетиризина нет.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение. Если после приема препарата прошло немного времени, следует провести промывание желудка. Левоцетиризин практически не выводится при гемодиализе.