Варденафил Канон и Карбоплатин

Рак яичника (первичное лечение в составе комбинированной химиотерапии и вторичное - паллиатив на поздних стадиях); герминогенные опухоли мужчин и женщин; злокачественные опухоли головы и шеи; рак легкого; рак шейки и тела матки; переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг. Принимают внутрь при необходимости приблизительно за 25-60 мин до сексуального контакта. Наряду с этим варденафил можно принимать также в любое время в период от 4-5 ч до 25 мин перед сексуальной активностью. Максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз/сут.

Варденафил можно принимать независимо от приема пищи. Для достижения эффективности лечения необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции.

В зависимости от эффективности и переносимости лечения дозу можно увеличить до 20 мг или уменьшить до 5 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени отмечается снижение клиренса варденафила, поэтому начальная доза составляет 5 мг/сут. В дальнейшем в зависимости от эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг и затем до 20 мг.

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой. Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых режимах:

• 300-400 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 мин или в виде 24-часовой инфузии;
• 100 мг/м² в/в капельно в течение 15-60 мин ежедневно в течение 5 дней.

Введение карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм³ крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм³ крови. Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина может корригироваться следующим образом:

• Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе ( ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.
• Больным старше 65 лет может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.
• Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм³ соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.
• Больным с нарушенной функцией почек (КК менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина снижают следующим образом:

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и развития миелосупрессии.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в мг можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени ( AUC в мг/мл × мин):

Общая Доза (мг) = AUC x (СГФ + 25)

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0.5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике при 4°С.

Повышенная чувствительность к карбоплатину и препаратам, содержащим платину; выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

С осторожностью: при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушениях слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); при предшествующей терапии нефротоксическими препаратами, например, цисплатином; в поствакцинальном периоде.

Со стороны нервной системы: возможны головная боль, головокружение; редко - повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно покраснение лица; редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: возможны - диспепсия, тошнота.

Со стороны дыхательной системы: возможна заложенность носа.

Дерматологические реакции: редко - фоточувствительность.

Со стороны половой системы: редко - приапизм.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы Карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: в первые 6-12 ч после приема препарата существует вероятность появления тошноты и/или рвоты (от легкой до умеренной), продолжающейся до 24 ч или дольше. Риск рвотного эффекта может быть снижен при проведении профилактической терапии противорвотными средствами, непрерывной в/в инфузии карбоплатина в течение 24 ч или дробного введения дозы в течение 5 дней подряд. В ряде случаев могут наблюдаться и другие виды нежелательных воздействий на желудочно-кишечный тракт, такие как воспаление слизистой оболочки рта, диарея, запоры и абдоминальные боли.

Со стороны ЦИС и периферической нервной системы: существует вероятность возникновения периферических невропатий, в основном в форме парестезии и снижения глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет при длительном или предшествующем лечении цисплатином. Возможно также появление симптомов нарушения функции ЦНС. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны органа слуха: ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и ухудшения слуха.

Со стороны органа зрения: существует вероятность временного ухудшения или полной потери зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет), а также другие нарушения зрительной функции. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. У пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами Карбоплатина, наблюдалась корковая слепота.

Со стороны почек: может наблюдаться легкое и временное повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови. Острые поражения почек наблюдаются редко. Риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина (снижение КК) повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином.

Со стороны печени: может наблюдаться легкое и, как правило, временное повышение концентраций ACT, билирубина и ЩФ в сыворотке крови. У пациентов, подвергавшихся лечению высокими дозами Карбоплатина с аутологической трансплантацией костного мозга, наблюдались значительные нарушения функции печени.

Со стороны электролитного баланса: возможны гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и/или гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия и анафилактические реакции. Эти реакции могут проявляться уже через несколько минут после введения карбоплатина. В редких случаях может наблюдаться эксфолиативный дерматит.

Прочие побочные эффекты: изменения вкуса, алопеция, астения, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитический-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата.

Средство для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член.

Варденафил блокирует ФДЭ5, под воздействием которой происходит расщепление цГМФ, в результате этого действие эндогенного NO в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции усиливается, что обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.

Клинический эффект реализуется еще до достижения C_max. После приема внутрь в дозах 20 мг и 10 мг начало действия - через 10 мин, что обеспечивает эрекцию, достаточную для пенетрации и успешного завершения полового акта у 34% и 40% пациентов с легкой и умеренной степенью эректильной дисфункции, соответственно. Через 25 мин эффект наступает соответственно у 53% и 50% пациентов, что совпадает по времени с началом появления активного вещества в крови и быстрым нарастанием его концентрации. Продолжительность действия - 8-12 ч.

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину.

Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

После приема внутрь варденафил быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается, как правило, в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет около 15%. При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира, скорость абсорбции уменьшается: время достижения C_max в плазме (T_max) увеличивается до 60 мин, C_max в среднем снижается на 20% без существенного изменения AUC. При приеме с обычной пищей, содержащей не более 30% жиров, фармакокинетические параметры варденафила (C_max, T_max, AUC) не изменяются.

Варденафил и его основной метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (до 95%), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Через 90 мин после приема варденафила внутрь в сперме здоровых мужчин обнаруживается не более 0.00012% полученной дозы.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9.

Средний T_1/2 варденафила составляет 4-5 ч, а основного метаболита - около 4 ч. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T_1/2 - около 4-5 ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно через кишечник (91-95% дозы), в меньшей степени - почками (2-6% дозы).

У пациентов с незначительными (КК 80-50 мл/мин), умеренными (КК 50-30 мл/мин) и выраженными (КК<30 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетические параметры варденафила были сопоставимы с показателями у здоровых испытуемых. Не отмечено достоверной корреляции между КК и концентрацией варденафила в плазме (AUC и C_max).

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. По сравнению со здоровыми мужчинами, у пациентов с незначительными нарушениями функции печени, возможно увеличение AUC и C_max в 1.2 раза, а при умеренных нарушениях функции печени - в 2.6 раза.

После однократного введения карбоплатина в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч концентрация в плазме общей платины и свободной (поддающейся ультрафильтрации) платины снижается в соответствии с двухфазной моделью кинетики первого порядка. Начальный T_1/2 свободной платины составляет около 1-2 ч, а терминальный T_1/2 равен 3-6 ч; общая платина характеризуется сходным начальным T_1/2, но терминальный T_1/2 у нее более продолжительный (около 24 ч). При повторных введениях дозы в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме не отмечается. Через 24 ч после введения дозы более 85% платины в плазме находится в связанном с белками состоянии.

Карбоплатин выводится преимущественно почками, и около 30% введенной дозы выводится в неизмененном виде. У пациентов с КК, равным 60 мл/мин или более, приблизительно 65% и 70% от введенной дозы выводится соответственно в течение 12 и 24 ч после введения. Так как карбоплатин выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация карбоплатина присутствует в почечных канальцах, что, возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказано применение у детей (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

С осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени; при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа; при артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт.ст.); недавно перенесенном инсульте или инфаркте миокарда (в пределах последних 6 месяцев); нестабильной стенокардии; при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, при пигментном ретините).

Поскольку варденафил не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и у больных с обострением язвенной болезни, назначение препарата в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы терапии.

В исследованиях у человека при одновременном применении варденафила в качестве монотерапии не наблюдалось изменения времени кровотечения.

В связи с тем, что сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила по поводу эректильной дисфункции необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Варденафил не предназначен для применения у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

С осторожностью следует применять при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с асцитом или экссудативным плевритом, в поствакцинальном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Т.к. карбоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы карбоплатина или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При наличии сопутствующего асцита или экссудативного плеврита повышается токсичность карбоплатина.

Последующие дозы карбоплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока содержание тромбоцитов не достигнет 100 тыс./мкл, а нейтрофилов - 2 тыс./мкл.

У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема карбоплатина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения средства, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или других травм; следует избегать приема этанола и АСК.

Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении.

При повышении температуры тела или появлении озноба, кашля или охриплости голоса, болей в нижней части спины или боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания следует немедленно обратиться к врачу.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении карбоплатина у больных могут возникнуть периферическая нейропатия, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4, а также с некоторым участием изоферментов CYP3A5 и CYP2C9. Поскольку мощные ингибиторы этих изоферментов (циметидин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир) могут снижать клиренс варденафила, при одновременном применении с этими препаратами не следует превышать максимальную дозу варденафила 5 мг/сут.

При одновременном применении с ингибитором CYP3A4 эритромицином не рекомендуется превышать максимальную дозу варденафила 10 мг/сут.

При одновременном применении варденафила с альфа-адреноблокаторами возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Поэтому варденафил в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг следует назначать не ранее чем через 6 ч после приема альфа-адреноблокатора.

При одновременном введении гепарина и варденафила крысам время кровотечения не изменялось. Влияние указанной комбинации на время кровотечения у человека не изучалось.

Поскольку ингибиторы ФДЭ оказывают влияние на систему оксид азота/цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 могут усиливать гипотензивное действие нитратов.

В исследованиях на человеческих тромбоцитах in vitro показано, что монотерапия варденафилом не подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную различными агонистами тромбоцитов. При применении варденафила в дозах, превышающих терапевтические, наблюдалось незначительное дозозависимое увеличение антиагрегационного эффекта нитропруссида натрия - препарата, который является донатором оксида азота.

Поскольку безопасность и эффективность комбинаций варденафила с другими средствами для лечения эректильной функции не исследовалась, применение таких комбинаций не рекомендуется.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов и других нефротоксичных препаратов.

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения карбоплатином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и других факторов).

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки карбоплатина не существует. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 ч после введения препарата возможно применение гемодиализа.