Варивакс и Циркадин

• кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

Доза зависит от возраста.

Вводят п/к или в/м.

Вакцину вводят в область дельтовидной мышцы или в переднебоковую область бедра.

П/к вводят пациентам с нарушениями свертываемости крови (например, тромбоцитопения или любое другое нарушение коагуляции).

Не вводят внутрикожно.

Внутрисосудистое введение вакцины недопустимо.

Внутрь, по 2 мг 1 раз/сут, после приема пищи, вечером, за 1-2 ч перед сном.

Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.

Курс лечения может составлять до 13 недель.

Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. С осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

• врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам).

В клинических исследованиях о побочных реакциях сообщалось у 48.8% пациентов, получавших Циркадин, по сравнению с 37.8% в группе, получавшей плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, получавшей Циркадин (5.743 - плацебо против 3.013 - Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль, назофарингит, боли в спине, боль в суставах.

В таблицу включены только те побочные реакции из клинических исследований, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по доступным данным).

Вакцина против вируса Varicella zoster живая аттенуированная.

Если после проведения вакцинации у пациента обнаруживаются антитела, это расценивается как признак развившейся защиты против заболевания.

Снотворный препарат. Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, и по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 ч ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.

Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТЗ усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.

Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.

Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается из ЖКТ, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме мелатонина в диапазоне доз 2-8 мг кинетические параметры имеют линейный характер динамики. Биодоступность составляет 15%. Отмечается значительный эффект "первого прохождения" через печень с оценкой первичного метаболизма 85%. Т_max - 3 ч при приеме препарата после еды. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его C_max в плазме крови при приеме Циркадина в дозе 2 мг внутрь. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более длительному Т_max (Т_max = 3 ч по сравнению с Т_max = 0.75 ч) и более низкой C_max (1020 пг/мл в сравнении с 1176 пг/мл).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, альфа₁-кислым гликопротеином и ЛПВП.

При длительном лечении не отмечено кумуляции препарата. Эти данные сочетаются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Метаболизм

Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 ч после приема внутрь.

Выведение

T_1/2 составляет 3.5-4 ч. Выведение осуществляется на 89% почками, в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида 6-гидроксимелатонина, а 2% препарата выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин наблюдается 3-4-кратное по сравнению с мужчинами значение С_max. Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность С_max в пределах одного пола. Тем не менее, других отличий в показателях фармакодинамики у мужчин и женщин, кроме различий в концентрации препарата в плазме крови, не отмечено.

Процесс метаболизма, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм у пациентов этой группы. В то время как С_max у взрослых (18-45 лет) составляла 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) - 1200 пг/мл; AUC у взрослых - 3000 пг × ч/мл и 5000 пг × ч/мл - у пожилых.

Пациенты с нарушением функции почек: через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 через 2 ч после приема препарата внутрь, концентрация составила 411.4±56.5 и 432±83.2 пг, соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени: печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. Концентрация мелатонина в плазме крови существенно увеличивалась в дневное время суток у пациентов с циррозом печени. Отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с контрольной группой.

При беременности введение вакцины противопоказано.

Вакцинацию следует проводить за 3 месяца до предполагаемого срока наступления беременности.

Данные о безопасности применения вакцины в период лактации отсутствуют.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в течение 3 месяцев после вакцинации.

Вакцинированные пациенты, у которых выявляются высыпания в течение 3 недель после вакцинации, должны исключить любые контакты с беременными женщинами (особенно в течение I триместра беременности).

Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина при беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Не рекомендуется применять Циркадин в период грудного вскармливания.

Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупный рогатый скот и приматов, указывают на то, что мелатонин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Противопоказан для детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

В случае острого заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела, вакцинацию следует отложить. Инфекция в легкой форме не является противопоказанием для вакцинации.

Вакцину следует вводить в условиях, позволяющих провести неотложную терапию в редких случаях развития анафилактических реакций на введение вакцины. По этой причине вакцинируемый должен быть под медицинским наблюдением в течение 30 минут после вакцинации.

После применения данной вакцины (как и других вакцин против инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster) наблюдались случаи развития инфекции, течение которой было более легким и сопровождалось менее выраженной лихорадкой, меньшим количеством высыпаний, по сравнению с невакцинированными пациентами.

В исключительно редких случаях была зарегистрирована передача вируса вакцины. Поэтому вакцинированные лица должны избегать контактов с пациентами группы высокого риска (например, с пациентами с лейкозами или с пациентами, получающими лечение иммунодепрессантами), особенно если через 2-3 недели после иммунизации появилась кожная сыпь.

Вакцинацию следует проводить не менее чем через 3 месяца после терапии иммуноглобулинами или после переливания крови, поскольку вследствие пассивного приобретения антител к вирусу Varicella zoster применение вакцины может быть неэффективным.

Если вакцинация проводится в острой фазе лейкоза, необходимо прервать химиотерапию на срок, равный одной неделе до и одной неделе после вакцинации. Кроме того, как правило, не вакцинируются пациенты в период проведения им рентгенотерапии.

Иммунизация таких пациентов обычно проводится тогда, когда они находятся в состоянии полной гематологической ремиссии основного заболевания. При этом необходимо удостовериться, что общее количество лимфоцитов составляет не менее 1200/мкл, и что не выявляются симптомы, указывающие на недостаточность клеточного иммунитета.

Пациенты, получающие терапию иммунодепрессантами (включая применение кортикостероидов) по поводу злокачественных солидных опухолей или по поводу тяжелых хронических заболеваний (почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, коллагенозы, тяжелая бронхиальная астма), предрасположены к заболеванию ветряной оспой в тяжелой форме. Иммунизация таких пациентов обычно проводится в период полной гематологической ремиссии заболевания. При этом необходимо удостовериться, что общее количество лимфоцитов составляет не менее 1200/мкл, и что не выявляются симптомы, указывающие на недостаточность клеточного иммунитета.

Пациентам, которым планируется произвести трансплантацию органа, вакцинацию следует проводить за несколько недель до начала проведения терапии иммунодепрессантами.

Пациенты с хроническими заболеваниями, такими как метаболические и эндокринные расстройства, хронические заболевания легких и сердечно-сосудистой системы, муковисцидоз и нервно-мышечные нарушения, предрасположены к заболеванию ветряной оспой в тяжелой форме.

Пациентам группы высокого риска после вакцинации можно рекомендовать периодически определять уровни антител против ветряной оспы, для выявления случаев необходимости повторной вакцинации.

Чтобы заранее предупредить возможность развития инфекционного заболевания у лиц из группы высокого риска, рекомендуется вакцинировать также неиммунизированных лиц, которые проживают в тесном контакте с заболевшими ветряной оспой, или с пациентами группы высокого риска. В эту категорию входят родители, а также братья и сестры пациентов группы высокого риска, врачи, средний и младший медицинский персонал, а также другие лица, проживающие в тесном контакте с заболевшими.

Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.

Клинические данные по применению Цикардина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.

Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циркадин вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует избегать назначения салицилатов в течение 6 недель после вакцинации, т.к. сообщается о развитии синдрома Рейе после их применения при инфекции, вызванной вирусом Varicella zoster.

Не допускать смешивания вакцины с другими вакцинами в одном шприце.

Пациентам группы риска данную вакцину не следует вводить в одно и то же время с другими живыми аттенуированными вакцинами.

Между введением данной вакцины и противокоревой вакцины (или вакцинных препаратов, содержащих противокоревую вакцину) следует соблюдать интервал, по крайней мере, 1 месяц, т.к. считается, что противокоревая вакцина может вызывать кратковременное подавление клеточного иммунитета.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в крови в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 - CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), который повышает уровень мелатонина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые способны повышать концентрацию мелатонина за счет ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.

Ингибиторы CYP1A2, такие как хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать концентрацию мелатонина в плазме крови.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом в течение одного часа после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации по сравнению с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 мес, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов. Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.

При передозировке предполагается развитие сонливости. Предполагается, что активное вещество выводится из организма в течение 12 ч после приема внутрь. Специального лечения не требуется.