Варфалан и Вимпат

• в составе комплексной терапии парциальных судорожных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше.

Вимпат в виде инфузий назначают в тех случаях, когда временно невозможен прием препарата внутрь.

Для приема внутрь

Суточную дозу делят на 2 приема - утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа - на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели.

Отменять Вимпат рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю.

Для в/в введения

В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут.

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю).

Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным.

Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным.

Лечение препаратом Вимпат может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий.

При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут).

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение больных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью.

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови.

Правила приготовления инфузионного раствора

Перед введением препарата убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних примесей. В противном случае не используйте данный флакон.

Вимпат раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после растворения при хранении во флаконах из стекла или поливинилхлорида при температуре не выше 25°С.

Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с существующими правилами.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• AV-блокада II или III степени;
• возраст до 16 лет;
• наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав сиропа входит фруктоза);
• фенилкетонурия (т.к. в состав сиропа входит аспартам);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин), с нарушениями проводимости, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов пожилого возраста, у которых повышен риск заболеваний сердца, а также при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко - некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко - трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем.

Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия.

Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия.

Со стороны органов чувств: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту.

Дерматологические реакции: часто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Прочие: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения).

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

Противоэпилептический препарат.

Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию вольтаж-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых оболочек нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и участвует в регуляции дифференцировки нейронов и роста аксонов.

Показано, что лакосамид задерживает развитие повышенной судорожной готовности. Лакосамид оказывал синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом или габапентином.

После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 - 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

T_1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе - приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях V_d, T_1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество - в неизмененном виде.

Фармакокинетические параметры прямо пропорционально зависят от используемой дозы, не меняются со временем и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью.

Всасывание

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, C_max достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

После в/в введения в дозе 50-300 мг концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы менее 15%. V_d составляет примерно 0.6 л/кг. При применении 2 раза/сут C_ss в плазме достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Образование О-дезметилового метаболита происходит, в основном, под действием изофермента CYP2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Концентрация О-дезметилового метаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Выведение

95% дозы выводится с мочой, как в неизмененном виде (около 40% от дозы), так и в виде метаболитов (О-дезметиловый метаболит - менее 30%). Доля полярной фракции в моче (предположительно сериновые производные) составила примерно 20%. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%.

T_1/2 составляет примерно 13 ч.

Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.

Клинических данных о применении лакосамида при беременности не имеется. Лакосамид не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата.

В экспериментальных исследованиях не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако отмечена эмбриотоксичность при применении в высоких (токсических) дозах.

Данные о выделении лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях отмечена экскреция лакосамида с грудным молоком.

Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к травмам и падениям. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность.

Анализ данных клинических исследований противосудорожных препаратов свидетельствует о небольшом увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения риска не ясен, существующие данные не позволяют отрицать существование такого риска при приеме лакосамида. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации специалиста в случае появления суицидального поведения. Пациенты, получающие лечение лакосамидом, должны находиться под тщательным наблюдением и быть предупреждены о необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидальных мыслей.

Учитывая возможность удлинения интервала PR на фоне терапии препаратом Вимпат , пациентам рекомендуется периодический контроль ЭКГ.

Сироп содержит вспомогательные вещества натрия пропилпарагидроксибензоат (Е217) и натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), которые могут вызвать аллергические реакции (в т.ч. замедленного типа). Сироп содержит 3.7 г сорбитола (Е420) на 200 мг лакосамида, что соответствует 9.7 ккал. В состав сиропа входит 1.06 ммоль (или 25.2 мг) натрия на 200 мг лакосамида. Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с ограничением потребления натрия.

Использование в педиатрии

Лакосамид не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет, т.к. безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой. Лечение этим препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Соответственно, пациентам не рекомендуется водить автомобиль или управлять сложной техникой.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.

В доклинических исследованиях наблюдался синергизм или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом, габапентином.

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19).

Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность.

Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на C_ss в плазме противосудорожных средств, в т.ч. леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида.

Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

Сопутствующая терапия противосудорожными средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%.

Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона.

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.

Данных о взаимодействии лакосамида с этанолом нет.

Омепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут увеличивал AUC лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Связывание лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно.

Клинические данные о передозировке лакосамида ограничены.

Симптомы: после приема препарата в дозе 1200 мг/сут - в основном головокружение и тошнота, которые исчезали после снижения дозы. Во время проведения клинических исследований был зарегистрирован единовременный прием лакосамида в дозе 12 г, который был принят вместе с токсическими дозами других противоэпилептических препаратов. Больной впал в коматозное состояние, но затем полностью восстановился без последствий.

Лечение: антидота лакосамида не существует; проводят симптоматическую терапию; при необходимости возможно использование гемодиализа.