Варфалан и Инвида ОДП

• лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Препарат Инвида ОДП предназначен для приема внутрь и не требует запивания водой, однако при желании можно запивать препарат водой.

Пленки следует принимать приблизительно за 1 ч до планируемой сексуальной активности.

При приеме Инвида ОДП во время еды начало действия препарата может задерживаться по сравнению с приемом препарата натощак.

Рекомендуемая доза препарата Инвида ОДП составляет 50 мг (1 пленка).

С учетом эффективности и переносимости доза препарата может быть увеличена до 100 мг. Максимальная разовая доза составляет 100 мг 1 раз/сут.

Употребление алкоголя может временно ухудшить способность к достижению эрекции. Чтобы получить максимальную пользу от препарата, не рекомендуется злоупотреблять алкоголем до начала приема силденафила.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

Пациенты, получающие сопутствующее лечение другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол), перед началом применения препарата должны проконсультироваться с врачом.

Для уменьшения риска развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после стабилизации их состояния на фоне терапии альфа-адреноблокаторами и консультации с лечащим врачом.

Способ применения

Важно: не следует прикасаться к пленке влажными руками.

1. Взять саше, найти отметку с надписью "открыть" на одной из коротких сторон.

2. Осторожно открыть саше, потянув за свободные края в противоположных направлениях, отделив их друг от друга, и освободить пленку.

3. Сухими пальцами взять пленку из саше и поместить ее в полость рта - на язык, после чего пленка быстро растворится в слюне, которая может быть легко проглочена.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• гиперчувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
• при постоянном или с перерывами применении донаторов оксида азота (такие как амилнитрит), органических нитратов или нитритов в любых лекарственных формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов;
• применение у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (в т. ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность, угрожающие жизни аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.));
• перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое нарушение ФДЭ сетчатки);
• печеночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени тяжести;
• по зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин и детей до 18 лет;
• одновременный прием других лекарственных препаратов для лечения эректильной дисфункции;
• одновременный прием ритонавира;
• фенилкетонурия.

С осторожностью:

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт.ст.);
• обструкция выходного тракта левого желудочка, в т.ч. при аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиоиатии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• при одновременном приеме альфа-адреноблокаторов (опасность развития ортостатической гипотензии);
• пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ5 или нет).

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко - некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко - трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

Побочные эффекты классифицированы согласно следующей частоте: очень часто (не менее 10%); часто (не менее 1%, но менее 10%); нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%); редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%); очень редко (менее 0.01%, в т.ч. единичные случаи).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - нарушение мозгового кровообращения, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; частота неизвестна - передняя ишемическая оптическая невропатия, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная смерть.

Со стороны органов дыхания: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половых органов: нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, пролонгированная эрекция.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: редко - боль в груди, усталость.

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5).

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт.ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее действие на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Манселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 - 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

T_1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе - приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях V_d, T_1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество - в неизмененном виде.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (в среднем через 60 мин), биодоступность составляет в среднем 41% (25-63%). При приеме с пищей С_max снижается на 20-40%, а время достижения С_max увеличивается на 60 мин. Однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение

Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 105 л. Связь силденафила и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% от введенной дозы и не является дозозависимой. Через 90 мин после однократного приема силденафила менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме.

Метаболизм

Силденафил в основном метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) микросомальных изоферментов печени. Основным циркулирующим активным метаболитом является N-десметилметаболит, активность которого в отношении фосфодиэстеразы составляет 50% активности силденафила, а его концентрация в плазме крови достигает 40% концентрации силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму с Т_1/2 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% от принятой внутрь дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% от принятой внутрь дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, концентрация свободного силденафила и его активного метаболита увеличена приблизительно на 90% по сравнению с пациентами в возрасте 18-45 лет. Концентрация силденафила в плазме крови, не связанного с белками составляет 40%.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменяется при приеме 50 мг, а С_max и AUC для N-десметилметаболита увеличиваются на 73% и 126% соответственно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, в результате С_max и AUC увеличиваются на 88% и 100% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек той же возрастной группы. C_max и AUC N-десметилметаболита увеличиваются на 79% и 200% соответственно.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, С_max и AUC увеличиваются на 47% и 84% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна (см. раздел "Противопоказания").

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Инвида ОДП врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Кроме того, врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

При возникновении дефекта зрения следует немедленно обратиться к врачу.

Нарушение слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Применение совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность силденафила совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку возможно снижение АД, развитие нарушения зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования, и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы соответственно увеличивать клиренс силденафила.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.

Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови, С_max силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и мощным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови, С_max силденафила увеличивалась на 300% (в 4 раза), а AUC - на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови приблизительно составляла 200 нг/мл (при однократном применении одного силденафила - 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента никорандил может вступать в серьезное взаимодействие с силденафилом и привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкМ). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщалось о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами CYP3A4.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: систолического - на 8 мм рт.ст., диастолического - на 7 мм рт. ст.

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

При однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.