Варфалан и Касодекс

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве немедленной монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией;
• местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в качестве монотерапии в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

Касодекс назначают взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или с хирургической кастрацией в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Пациентам с нарушениями функции почек и с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и другим компонентам препарата;

Касодекс не назначают женщинам и детям.

С осторожностью применяют Касодекс у пациентов с нарушениями функции печени, при непереносимости лактозы, дефиците лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко - некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко - трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

За исключением особо оговоренных случаев частота побочных эффектов рассчитана по данным исследований монотерапии препаратом Касодекс раннего рака предстательной железы.

Очень часто (≥10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, кожная сыпь, астения.

Часто (≥1%-<10%): депрессия, анорексия, головокружение, сонливость, приливы жара, зуд, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, алопеция или восстановление роста волос, гирсутизм, сухость кожи, гематурия, тошнота, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, боль в груди, отеки, увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, желтуха, анемия, снижение аппетита.

Нечасто (≥ 0.1%-<1%): реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек, крапивница, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)*.

Редко (≥ 0.01%-<0.1%): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с фатальным исходом).*

Повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха редко оценивались как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата. Очень редко на фоне приема бикалутамида развивалась печеночная недостаточность, однако причинно-следственная связь между развитием печеночной недостаточности и лечением Касодексом достоверно не установлена.

* По данным постмаркетингового применения препарата.

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

Антиандрогенный нестероидный препарат. Представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Препарат не обладает другими видами эндокринной активности. Касодекс связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема Касодекса может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.

При применении Касодекса в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местно-распространенным (Т3-Т4, любое N, М0 или любое Т, N+, М0) раком предстательной железы, в качестве немедленной гормональной терапии или в качестве адъювантной терапии, значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местно-распространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших Касодекс 150 мг в качестве немедленной терапии или адъювантной терапии, по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы, получавших Касодекс в дозе 150 мг в качестве немедленной монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

Применение Касодекса в дозе 150 мг по сравнению с хирургической кастрацией у пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы не выявило статистически достоверного различия в продолжительности жизни и времени до прогрессирования при статистически достоверном преимуществе сексуальной функции и физического состояния.

После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 - 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

T_1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе - приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях V_d, T_1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество - в неизмененном виде.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

При ежедневном приеме Касодекса в дозе 150 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

При ежедневном приеме Касодекса концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что позволяет принимать Касодекс 1 раз/сут.

Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляет 4.9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может обнаружиться у женщин после половой связи низкое и составляет приблизительно 0.3 мкг/кг (значение данного показателя ниже, чем требуется для изменений развития плода у лабораторных животных).

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться кумуляция бикалутамида в организме.

Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и кумуляции бикалутамида у больных с выраженными нарушениями функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения Касодексом.

Касодекс следует применять с осторожностью у больных с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.

Тяжелые нарушения функции печени при применении Касодекса развиваются редко (сообщалось о случаях с фатальным исходом).

В случае развития выраженных изменений функции печени прием Касодекса необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровни простат-специфического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения Касодексом.

Учитывая возможность ингибирования Касодексом активности цитохрома Р450 (CYP3А4) следует проявлять осторожность при одновременном назначении Касодекса с препаратами, преимущественно метабилизирующимися с участием CYP3A4.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому у пациентов, принимающих Касодекс и агонисты ГнРГ, необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении Касодекса может наблюдаться сонливость и головокружение, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии между Касодексом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер Касодекса является ингибитором CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. В клинических исследованиях с использованием феназона в качестве маркера активности цитохрома Р450 потенциальной способности Касодекса к взаимодействию с другими лекарственными средствами не обнаружено. Однако при использовании Касодекса в течение 28 дней на фоне приема мидазолама АUC мидазолама увеличивалась на 80%.

Противопоказано одновременное применение Касодекса с такими препаратами как терфенадин, астемизол и цизаприд.

Следует соблюдать осторожность при назначении Касодекса одновременно с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций. После начала использования или отмены Касодекса рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

С осторожностью следует применять одновременно Касодекс и препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (например, циметидин, кетоконазол). Применение данных комбинаций может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций.

Касодекс усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (в т.ч. варфарин), т.к. может вытеснять эти препараты из участков их связывания с белками. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении Касодекса пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно-важных функций организма.