Варфарекс и Эпклюза

Профилактика и лечение заболеваний, обусловленных образованием тромбов:

• тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легких;
• мерцание предсердий;
• инфаркт миокарда;
• при протезировании клапанов сердца.

Лечение хронического гепатита С у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Доза, частота приема и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, с учетом тяжести заболевания и результатов контроля свертывания крови (значения МНО). Пациент не должен самостоятельно изменять дозу препарата.

Варфарекс принимают внутрь 1 раз/сут, предпочтительно в одно и то же время.

В начале лечения Варфарекс обычно назначают в дозе 2.5-5 мг/сут в течение первых 2 дней, постепенно подбирая дозу в соответствии с индивидуальной реакцией свертывания крови (по значению МНО). После достижения желаемого значения МНО (2-3, а в отдельных случаях 3-4.5) препарат назначают в поддерживающей дозе.

Пациентам пожилого возраста, ослабленным или относящимся к группе риска препарат назначают в более низкой начальной дозе и соблюдают осторожность при ее повышении.

В начале лечения лабораторный контроль МНО осуществляют каждый день, в течение последующих 3-4 недель контроль осуществляют 1-2 раза в неделю, позже - каждые 1-4 недели. Более частый дополнительный контроль необходим в тех случаях, когда меняется состояние здоровья пациента, перед плановой операцией или другой процедурой, а также когда назначают или отменяют какой-либо другой лекарственный препарат.

Для приема внутрь.

Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

• кровотечение или угроза развития кровотечения при некоторых тяжелых заболеваниях;
• бактериальный эндокардит;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• обтурационная желтуха;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков C и S;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• инсульт;
• хронический алкоголизм;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции и диагностические процедуры;
• детский возраст;
• беременность;
• недостаточные возможности для оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к софосбувиру и/или велпатасвиру; беременность; детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный).

С осторожностью

Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Совместное применение с дигоксином; дабигатрана этексилатом;
с препаратом, содержащим
элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; с амиодароном.

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения и кровоизлияния в различные органы и ткани.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - нарушение кровообращения в конечностях или во внутренних органах. О нарушении кровообращения чаще всего свидетельствуют боли и темно-красный цвет кожи пальцев ног.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушение функции печени (повышение активности печеночных ферментов, желтуха).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, дерматит.

Прочие: лихорадка, общая слабость, изменение картины периферической крови, преходящая алопеция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении софосбувира наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV или синоатриальная блокада).

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Комбинированное противовирусное средство.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Препарат является рацемической смесью стереоизомеров R и S. Стереоизомер S в 2-5 раз активнее стереоизомера R, но его действие менее продолжительно.

Всасывание

После приема внутрь варфарин полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Терапевтическая концентрация в плазме крови составляет приблизительно 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л).

Распределение

Связывание с белками плазмы - 97-99%.

Метаболизм

Варфарин подвергается метаболизму при участии микросомальных ферментов печени с образованием малоактивных и неактивных метаболитов.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и в небольшом количестве - с желчью. После однократного приема препарата внутрь T_1/2 составляет 20-60 ч (в среднем 40 ч). 92% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и лишь минимальное количество - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Существенных изменений фармакокинетики Варфарекса у пациентов пожилого возраста не наблюдается. Установлено, что пациенты этой группы более чувствительны к антикоагулянтам, однако природа этого явления не выяснена.

При нарушениях функции печени синтез факторов свертывания крови снижается, а метаболизм Варфарекса (варфарина) замедляется, что приводит к усилению его тормозящего влияния на свертывание крови.

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема внутрь данной комбинации софосбувир быстро всасывается, среднее значение С_max в плазме крови наблюдалось через 1 ч после приема дозы. Среднее значение С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалось через 3 ч после приема дозы. Среднее значение С_max велпатасвира достигалась через 3 ч после приема комбинации.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата, содержащего данную комбинацию, составил 0.5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T_1/2 велпатасвира после приема данной комбинации приблизительно составил 15 ч.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Варфарин в незначительных количествах выводится с грудным молоком и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, при этом рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в первые дни терапии варфарином.

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком у человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира с грудным молоком. Данную комбинацию не следует применять в период грудного вскармливания, т.к. нельзя исключить риск для новорожденного/младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 30 кг.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение антикоагулянтов повышает риск развития кровотечений. В период лечения Варфарексом необходимо проводить регулярный контроль состояния свертывающей системы крови.

При применении Варфарекса в сочетании с препаратами, усиливающими его действие, необходимо контролировать МНО в начале и в конце лечения, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии. При применении препаратов, которые могут повышать риск развития кровотечения из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или активности ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными средствами дозу Варфарекса можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то лечение Варфарексом необходимо прекратить в случае необходимости назначения указанных препаратов.

Пациента следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии на фоне терапии нарушений пищеварения, сопровождающихся диареей, лихорадкой; сообщать о приеме Варфарекса другому врачу, стоматологу, фармацевту; осторожного обращения с острыми и опасными предметами, избегать деятельности, связанной с риском ранения и последующего кровотечения; не принимать без консультации врача какие-либо витамины или БАД; получать нормальное сбалансированное питание, не меняя его характер слишком резко.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления алкоголя (риск развития гипопротромбинемии).

При необходимости применения у пациентов с непереносимостью лактозы следует иметь в виду, что одна таблетка Варфарекса содержит 106-112 мг лактозы.

Использование в педиатрии

Безопасности применения препарата у детей в клинических исследованиях изучена недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии Варфарекса на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы отсутствуют.

Одновременное применение с амиодароном представляет угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые получают препарат, содержащий данную комбинацию, только в случае если другие альтернативные виды лечения аритмии невозможны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием данной комбинации. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также требуется пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием данной комбинации.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Эффективность Варфарекса может изменяться под влиянием многих лекарственных средств.

Действие Варфарекса усиливается при его одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении C-17), ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, с гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, нилутамидом, омепразолом, пароксетином, прогуанилом, пероральными гипогликемическими средствами - производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, с тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, флувоксамином, флуконазолом, фторурацилом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, этанолом.

НПВС, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы изоферментов цитохрома P₄₅₀, циметидин, хлорамфеникол, слабительные средства повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих препаратов и Варфарекса (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости назначения хлорамфеникола антикоагулянтную терапию можно временно прекратить.

Диуретики могут уменьшать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к повышению содержания факторов свертывания).

Действие Варфарекса ослабляется при его одновременном применении с барбитуратами, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестирамином.

Высокое содержание витамина K в продуктах питания (шпинат, брокколи, салат или другие лиственные овощи) может уменьшить эффективность Варфарекса. Курение может также уменьшить противосвертывающее действие препарата.

При приеме препаратов, содержащих данную комбинацию в фиксированных дозах возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может увеличить экспозицию таких лекарственных препаратов. Чувствительными субстратами Р-гликопротеина является дигоксин, BCRP - розувастатин и ОАТР - правастатин.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали замедленный метаболизм, опосредованный CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с данной фиксированной комбинацией противопоказано.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта комбинированного препарата. Совместное применение с такими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, изоферменты CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, при совместном применении с данной комбинацией может изменяться функция печени; рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Симптомы: кровотечение из десен, носовое кровотечение, чрезмерно обильное менструальное кровотечение, сильное или длительное кровотечение при мелких поверхностных повреждениях, кровоизлияния в кожу, наличие крови в моче или кале, а также другие признаки кровотечения.

Лечение: если протромбиновое время составляет более 5% и нет других возможных источников кровотечения (например, нефроуролитиаз), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо уменьшить дозу препарата и прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения назначают витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях - переливание концентратов факторов протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или цельной крови.