Варфарекс и Гемтаз

Профилактика и лечение заболеваний, обусловленных образованием тромбов:

• тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легких;
• мерцание предсердий;
• инфаркт миокарда;
• при протезировании клапанов сердца.

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ);
• неоперабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом;
• местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местно-распространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов;
• местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местно-распространенный или метастатический рак шейки матки.

Доза, частота приема и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, с учетом тяжести заболевания и результатов контроля свертывания крови (значения МНО). Пациент не должен самостоятельно изменять дозу препарата.

Варфарекс принимают внутрь 1 раз/сут, предпочтительно в одно и то же время.

В начале лечения Варфарекс обычно назначают в дозе 2.5-5 мг/сут в течение первых 2 дней, постепенно подбирая дозу в соответствии с индивидуальной реакцией свертывания крови (по значению МНО). После достижения желаемого значения МНО (2-3, а в отдельных случаях 3-4.5) препарат назначают в поддерживающей дозе.

Пациентам пожилого возраста, ослабленным или относящимся к группе риска препарат назначают в более низкой начальной дозе и соблюдают осторожность при ее повышении.

В начале лечения лабораторный контроль МНО осуществляют каждый день, в течение последующих 3-4 недель контроль осуществляют 1-2 раза в неделю, позже - каждые 1-4 недели. Более частый дополнительный контроль необходим в тех случаях, когда меняется состояние здоровья пациента, перед плановой операцией или другой процедурой, а также когда назначают или отменяют какой-либо другой лекарственный препарат.

Гемтаз вводится в/в капельно в течение 30 мин.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ)

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

При комбинированной терапии с карбоплатином рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м²в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе 5 мг/мл×мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

Неоперабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом

В качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м², который вводится после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

Местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры)

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе 4 мг/мл×мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы

При монотерапии рекомендуемая доза препарата 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак шейки матки

В составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² после введения гемцитабина в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.

При местно-распространенном раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м² за 1-2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 г, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 г.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать чисто тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100 000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

* При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50 000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл, продолжающееся более 5 дней;
• снижение абсолютного числа нейтрофилов < 100/мкл, продолжающееся более 3 дней;
• фебрильная нейтропения;
• снижение числа тромбоцитов < 25 000/мкл;
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозировки в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Способ введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Применять гемцитабин у больных с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет)

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.

Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение препарата.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной в/в инфузии.

Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Приготовленный раствор препарата стабилен с физической и химической точки зрения в течение 24 ч при условии, что он хранился при контролируемой комнатной температуре (от 20°С до 25°С). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае, если приготовленный раствор не был использован сразу же и его приготовление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения обычно составляет не более чем 24 ч при комнатной температуре (от 20°С до 25°С).

Приготовленный раствор препарата предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

• кровотечение или угроза развития кровотечения при некоторых тяжелых заболеваниях;
• бактериальный эндокардит;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• обтурационная желтуха;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков C и S;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• инсульт;
• хронический алкоголизм;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции и диагностические процедуры;
• детский возраст;
• беременность;
• недостаточные возможности для оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонента препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения и кровоизлияния в различные органы и ткани.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - нарушение кровообращения в конечностях или во внутренних органах. О нарушении кровообращения чаще всего свидетельствуют боли и темно-красный цвет кожи пальцев ног.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушение функции печени (повышение активности печеночных ферментов, желтуха).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, дерматит.

Прочие: лихорадка, общая слабость, изменение картины периферической крови, преходящая алопеция.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); редко (> 0.01% до < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина: редко - повышение активности ГГТ.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с уремическим синдромом (снижение гемоглобина, увеличение концентрации креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления кожи, образование пузырей; очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; нечасто - отечность лица; очень редко - анафилактические реакции.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% больных клиническое улучшение, а у 10-15% больных - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед: 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Препарат является рацемической смесью стереоизомеров R и S. Стереоизомер S в 2-5 раз активнее стереоизомера R, но его действие менее продолжительно.

Всасывание

После приема внутрь варфарин полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Терапевтическая концентрация в плазме крови составляет приблизительно 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л).

Распределение

Связывание с белками плазмы - 97-99%.

Метаболизм

Варфарин подвергается метаболизму при участии микросомальных ферментов печени с образованием малоактивных и неактивных метаболитов.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и в небольшом количестве - с желчью. После однократного приема препарата внутрь T_1/2 составляет 20-60 ч (в среднем 40 ч). 92% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и лишь минимальное количество - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Существенных изменений фармакокинетики Варфарекса у пациентов пожилого возраста не наблюдается. Установлено, что пациенты этой группы более чувствительны к антикоагулянтам, однако природа этого явления не выяснена.

При нарушениях функции печени синтез факторов свертывания крови снижается, а метаболизм Варфарекса (варфарина) замедляется, что приводит к усилению его тормозящего влияния на свертывание крови.

Распределение

C_max гемцитабина (от 3.2 мкг/мл до 45.5 мкг/мл) достигается через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что V_d в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Метаболизм

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются гемцитабин ди- и трифосфаты.

Выведение

Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% введенной в/в дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола. T_1/2 колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Почечная недостаточность легкой и умеренной степени (КК 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Варфарин в незначительных количествах выводится с грудным молоком и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, при этом рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в первые дни терапии варфарином.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Применение антикоагулянтов повышает риск развития кровотечений. В период лечения Варфарексом необходимо проводить регулярный контроль состояния свертывающей системы крови.

При применении Варфарекса в сочетании с препаратами, усиливающими его действие, необходимо контролировать МНО в начале и в конце лечения, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии. При применении препаратов, которые могут повышать риск развития кровотечения из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или активности ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными средствами дозу Варфарекса можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то лечение Варфарексом необходимо прекратить в случае необходимости назначения указанных препаратов.

Пациента следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии на фоне терапии нарушений пищеварения, сопровождающихся диареей, лихорадкой; сообщать о приеме Варфарекса другому врачу, стоматологу, фармацевту; осторожного обращения с острыми и опасными предметами, избегать деятельности, связанной с риском ранения и последующего кровотечения; не принимать без консультации врача какие-либо витамины или БАД; получать нормальное сбалансированное питание, не меняя его характер слишком резко.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления алкоголя (риск развития гипопротромбинемии).

При необходимости применения у пациентов с непереносимостью лактозы следует иметь в виду, что одна таблетка Варфарекса содержит 106-112 мг лактозы.

Использование в педиатрии

Безопасности применения препарата у детей в клинических исследованиях изучена недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии Варфарекса на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы отсутствуют.

Лечение препаратом Гемтаз можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности печеночных трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности.

При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции.

Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15° до 30°С) и использовать в течение 24 ч. Не следует его замораживать, т.к. может произойти кристаллизация. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эффективность Варфарекса может изменяться под влиянием многих лекарственных средств.

Действие Варфарекса усиливается при его одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении C-17), ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, с гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, нилутамидом, омепразолом, пароксетином, прогуанилом, пероральными гипогликемическими средствами - производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, с тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, флувоксамином, флуконазолом, фторурацилом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, этанолом.

НПВС, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы изоферментов цитохрома P₄₅₀, циметидин, хлорамфеникол, слабительные средства повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих препаратов и Варфарекса (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости назначения хлорамфеникола антикоагулянтную терапию можно временно прекратить.

Диуретики могут уменьшать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к повышению содержания факторов свертывания).

Действие Варфарекса ослабляется при его одновременном применении с барбитуратами, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестирамином.

Высокое содержание витамина K в продуктах питания (шпинат, брокколи, салат или другие лиственные овощи) может уменьшить эффективность Варфарекса. Курение может также уменьшить противосвертывающее действие препарата.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением препарата гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 г совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель. Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существенным данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин и другие иммунодепрессивные средства повышают риск инфекции. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, при введении инактивированных вакцин - подавление выработки противовирусных антител.

Совместимость

Исследования совместимости препарата Гемтаз не проводились.

Смешивать препарат Гемтаз с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Симптомы: кровотечение из десен, носовое кровотечение, чрезмерно обильное менструальное кровотечение, сильное или длительное кровотечение при мелких поверхностных повреждениях, кровоизлияния в кожу, наличие крови в моче или кале, а также другие признаки кровотечения.

Лечение: если протромбиновое время составляет более 5% и нет других возможных источников кровотечения (например, нефроуролитиаз), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо уменьшить дозу препарата и прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения назначают витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях - переливание концентратов факторов протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или цельной крови.

Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.