Варфарекс и Сомнол

Профилактика и лечение заболеваний, обусловленных образованием тромбов:

• тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легких;
• мерцание предсердий;
• инфаркт миокарда;
• при протезировании клапанов сердца.

• лечение преходящей, ситуационной и хронической бессонницы у взрослых (включая трудности с засыпанием, ночными и ранними пробуждениями).

Доза, частота приема и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, с учетом тяжести заболевания и результатов контроля свертывания крови (значения МНО). Пациент не должен самостоятельно изменять дозу препарата.

Варфарекс принимают внутрь 1 раз/сут, предпочтительно в одно и то же время.

В начале лечения Варфарекс обычно назначают в дозе 2.5-5 мг/сут в течение первых 2 дней, постепенно подбирая дозу в соответствии с индивидуальной реакцией свертывания крови (по значению МНО). После достижения желаемого значения МНО (2-3, а в отдельных случаях 3-4.5) препарат назначают в поддерживающей дозе.

Пациентам пожилого возраста, ослабленным или относящимся к группе риска препарат назначают в более низкой начальной дозе и соблюдают осторожность при ее повышении.

В начале лечения лабораторный контроль МНО осуществляют каждый день, в течение последующих 3-4 недель контроль осуществляют 1-2 раза в неделю, позже - каждые 1-4 недели. Более частый дополнительный контроль необходим в тех случаях, когда меняется состояние здоровья пациента, перед плановой операцией или другой процедурой, а также когда назначают или отменяют какой-либо другой лекарственный препарат.

Препарат принимают внутрь, непосредственно перед отходом к ночному сну.

Сомнол следует применять, по возможности, кратковременно, не дольше 4 недель, включая период снижения дозы. Увеличение продолжительности лечения более максимально допустимого срока проводят после повторной оценки состояния пациента.

Лечение всегда следует начинать с наименьшей эффективной дозы и никогда не превышать максимальную дозу.

Взрослым в возрасте до 65 лет назначают 7.5 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Пациентам с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать с дозы 3.75 мг (1/2 таб.) 1 раз/сут, хотя кумуляция зопиклона или его метаболитов в случае почечной недостаточности не отмечена.

Пациентам с нарушением функции печени лечение начинают с дозы 3.75 мг 1 раз/сут, поскольку элиминация препарата у этой категории пациентов снижена. При необходимости дозу можно осторожно увеличивать до 7.5 мг 1 раз/сут, принимая во внимание чувствительность пациента к препарату.

Пациентам с дыхательной недостаточностью назначают по 3.75 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет лечение начинают с дозы 3.75 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать, принимая во внимание индивидуальную чувствительность пациента.

Во всех случаях суточная доза препарата не должна превышать 7.5 мг.

Длительность лечения

Преходящая бессонница: от 2 до 5 дней.

Ситуационная бессонница: от 2 до 3 недель.

Хроническая бессонница: длительность курсового лечения определяется после консультации со специалистом.

• кровотечение или угроза развития кровотечения при некоторых тяжелых заболеваниях;
• бактериальный эндокардит;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• обтурационная желтуха;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков C и S;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• инсульт;
• хронический алкоголизм;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции и диагностические процедуры;
• детский возраст;
• беременность;
• недостаточные возможности для оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis);
• тяжелая острая и хроническая печеночная недостаточность;
• синдром апноэ во время сна;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: следует назначать препарат пациентам с алкогольной, наркотической или лекарственной зависимостью в анамнезе; одновременно принимающим алкоголь или другие психотропные препараты (повышенный риск развития зависимости или злоупотребления).

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения и кровоизлияния в различные органы и ткани.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - нарушение кровообращения в конечностях или во внутренних органах. О нарушении кровообращения чаще всего свидетельствуют боли и темно-красный цвет кожи пальцев ног.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушение функции печени (повышение активности печеночных ферментов, желтуха).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, дерматит.

Прочие: лихорадка, общая слабость, изменение картины периферической крови, преходящая алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - горький или металлический вкус во рту; возможно - расстройства пищеварения (диспепсия, тошнота, сухость во рту), незначительное повышение в сыворотке крови активности трансаминаз и/или ЩФ.

Со стороны нервной системы: возможно при пробуждении - сонливость, головокружение, головная боль, депрессия, агрессивность, антероградная амнезия, эйфория и нарушение координации движений. Психические и парадоксальные реакции - кошмарные сновидения, замешательство, галлюцинации и поведенческие изменения, например, раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение, неадекватное поведение, которое, возможно, связано с амнезией, сомнамбулизм (снохождение), нарушение либидо (эти побочные явления чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, но тяжелыми бывают редко).

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, анафилактические реакции и/или ангионевротический отек.

При прекращении терапии: возможно возникновение рикошетной бессонницы (частое пробуждение, возобновление бессонницы или ее усиление) или появление лекарственной зависимости, но обычно это бывает после длительного применения; очень редко - судороги.

Снотворный препарат, производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, транквилизирующим, противосудорожным и миорелаксирующим действием. Данный спектр действия связан с влиянием зопиклона на рецепторы ЦНС, относящиеся к макромолекулярному комплексу GABA, и модулированием открытия каналов для ионов хлора.

Зопиклон обладает способностью уменьшать время засыпания и частоту ночных и ранних пробуждений, увеличивает продолжительность сна, способствует улучшению качества сна и пробуждения. Эти эффекты сочетаются с характерным электроэнцефалографическим профилем, который отличается от такового, регистрируемого при приеме бензодиазепинов. При бессоннице зопиклон сокращает I фазу, продлевает II фазу сна и сохраняет или продлевает стадии глубокого сна (III и V) и парадоксального (быстрого) сна. Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч.

Применение зопиклона в течение 4 недель не вызывает значимой рикошетной бессонницы, а также ускользания снотворного эффекта (при приеме в течение до 17 недель).

Препарат является рацемической смесью стереоизомеров R и S. Стереоизомер S в 2-5 раз активнее стереоизомера R, но его действие менее продолжительно.

Всасывание

После приема внутрь варфарин полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Терапевтическая концентрация в плазме крови составляет приблизительно 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л).

Распределение

Связывание с белками плазмы - 97-99%.

Метаболизм

Варфарин подвергается метаболизму при участии микросомальных ферментов печени с образованием малоактивных и неактивных метаболитов.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и в небольшом количестве - с желчью. После однократного приема препарата внутрь T_1/2 составляет 20-60 ч (в среднем 40 ч). 92% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и лишь минимальное количество - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Существенных изменений фармакокинетики Варфарекса у пациентов пожилого возраста не наблюдается. Установлено, что пациенты этой группы более чувствительны к антикоагулянтам, однако природа этого явления не выяснена.

При нарушениях функции печени синтез факторов свертывания крови снижается, а метаболизм Варфарекса (варфарина) замедляется, что приводит к усилению его тормозящего влияния на свертывание крови.

Всасывание

После приема внутрь зопиклон быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигаются в пределах 1.5-2 ч и составляют приблизительно 30 нг/мл и 60 нг/мл после приема внутрь препарата в дозах 3.75 мг и 7.5 мг соответственно. Абсорбция зопиклона не зависит от пола, а также от приема пищи.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы крови является слабой (составляет примерно 45%) и ненасыщаемой. Риск взаимодействия с другими препаратами на уровне связи с белком является очень низким. Зопиклон быстро распределяется из системного кровотока. V_d составляет 91.8-10.4 л. Зопиклон легко проходит через ГЭБ.

Концентрации зопиклона в грудном молоке подобны таковым в плазме. Поступление зопиклона в организм ребенка вместе с грудным молоком не превышает 1% дозы, принятой матерью в течение 24 ч.

После повторных применений кумуляция зопиклона и его метаболитов не происходит. Межиндивидуальные отличия незначительные.

Метаболизм и выведение

Основными метаболитами являются производное N-оксида (фармакологически активный) и N-деметиловый метаболит (фармакологически неактивный). Т_1/2 составляет приблизительно 4.5 и 7.4 ч соответственно.

В рекомендуемых дозах Т_1/2 неизмененного зопиклона составляет приблизительно 5 ч. Низкие значения почечного клиренса неизмененного зопиклона (8.4 мл/мин) по сравнению с его плазменным клиренсом (232 мл/мин) указывают на то, что клиренс зопиклона является преимущественно метаболическим.

С мочой зопиклон выводится (приблизительно 80%), главным образом, в виде метаболитов, с каловыми массами выводится приблизительно 16%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста: несмотря на небольшое снижение метаболизма в печени и удлинение Т_1/2 приблизительно до 7 ч, кумуляции зопиклона в плазме не было выявлено даже при многократном применении.

У пациентов с почечной недостаточностью: кумуляции зопиклона или его метаболитов не было обнаружено даже после длительного приема.

У пациентов с циррозом печени: в связи с уменьшением процесса деметилирования приблизительно на 40% уменьшается плазменный клиренс зопиклона, поэтому необходимо приспособление дозы.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Варфарин в незначительных количествах выводится с грудным молоком и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, при этом рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в первые дни терапии варфарином.

Из-за отсутствия клинических данных не рекомендуется применение препарата в первые 3 месяца беременности. В случае необходимости применения препарата в последние 3 месяца беременности, по возможности, следует назначать минимальную эффективную дозу.

Применение зопиклона в III триместре беременности может вызвать у новорожденного признаки гипотермии, гипотонию, угнетение дыхания и сонливость. В течение первых дней жизни может проявиться абстинентный синдром.

При назначении препарата женщинам репродуктивного возраста пациентки должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу, чтобы принять решение о прекращении применения препарата при подозреваемой или планируемой беременности.

Известно, что зопиклон выделяется с грудным молоком. Применение препарата кормящей матерью может вызвать седативный эффект у ребенка (слабость, сниженный тонус). Поэтому в период грудного вскармливания применение препарата Сомнол следует прекратить.

Применение антикоагулянтов повышает риск развития кровотечений. В период лечения Варфарексом необходимо проводить регулярный контроль состояния свертывающей системы крови.

При применении Варфарекса в сочетании с препаратами, усиливающими его действие, необходимо контролировать МНО в начале и в конце лечения, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии. При применении препаратов, которые могут повышать риск развития кровотечения из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или активности ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными средствами дозу Варфарекса можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то лечение Варфарексом необходимо прекратить в случае необходимости назначения указанных препаратов.

Пациента следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии на фоне терапии нарушений пищеварения, сопровождающихся диареей, лихорадкой; сообщать о приеме Варфарекса другому врачу, стоматологу, фармацевту; осторожного обращения с острыми и опасными предметами, избегать деятельности, связанной с риском ранения и последующего кровотечения; не принимать без консультации врача какие-либо витамины или БАД; получать нормальное сбалансированное питание, не меняя его характер слишком резко.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления алкоголя (риск развития гипопротромбинемии).

При необходимости применения у пациентов с непереносимостью лактозы следует иметь в виду, что одна таблетка Варфарекса содержит 106-112 мг лактозы.

Использование в педиатрии

Безопасности применения препарата у детей в клинических исследованиях изучена недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о неблагоприятном влиянии Варфарекса на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы отсутствуют.

У пациентов с нарушением функции печени или почек, а также у пациентов пожилого возраста старше 65 лет и пациентов с дыхательной недостаточностью Сомнол следует применять с осторожностью (рекомендуется снижение доз).

Всегда следует выяснить причину бессонницы и перед назначением снотворного средства необходимо устранить возможные вызывающие ее факторы.

Бензодиазепины и их аналоги не являются препаратами первого выбора при лечении психозов.

Риск развития зависимости

Во избежание возможного развития лекарственной зависимости курс лечения не должен превышать 4 недели.

Хотя риск минимален, нельзя абсолютно исключить развитие привыкания к препарату и злоупотребление им. Риск зависимости или злоупотребления возникает в случаях:

• превышения дозы и увеличения продолжительности лечения;
• злоупотребления алкоголем и/или другими лекарственными средствами;
• применения с алкоголем или другими психотропными препаратами;
• наличия тревожности.

При назначении препарата пациентам с указаниями в анамнезе на чрезмерное употребление алкоголя и/или зависимость от лекарственных средств и пациентам с изменениями личности следует иметь в виду, что риск развития зависимости у них повышен. Эти пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Синдром отмены и рикошетная бессонница

Риск таких явлений после резкого прекращения применения зопиклона не может быть исключен, особенно после длительного лечения. Поэтому рекомендуют постепенно уменьшать дозу и уведомлять об этом пациента.

Если у пациента возникла физическая зависимость от данного препарата, внезапное прекращение его применения может привести к развитию синдрома отмены, для которого характерны следующие симптомы: бессонница, головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряженность, возбуждение, нарушения сознания и раздражительность. В более тяжелых случаях могут наблюдаться следующие симптомы: нарушение восприятия реальности, деперсонализация, потеря чувствительности и онемение конечностей, повышенная чувствительность к шуму, свету и физическому контакту, галлюцинации и эпилептические судороги. Если длительность лечения не превышает 4 недель, возникновение симптомов отмены при прекращении применения лекарства маловероятно. Тем не менее, рекомендуется постепенное прекращение лечения.

При прекращении приема препарата может развиться преходящий синдром рикошетной бессонницы с усиленным возобновлением симптомов, из-за которых было начато лечение; часто это тяжелая бессонница в сочетании с одним из упомянутых выше симптомов отмены. Данный синдром в основном проявляется при внезапном прекращении длительной терапии или при употреблении доз, превышающих рекомендованные дозы. Поэтому следует избегать внезапного прекращения приема препарата. Дозу препарата следует снижать постепенно, проинформировав пациента о возможности возникновения и мерах предупреждения развития рикошетной бессонницы.

Амнезия

Может встречаться антероградная амнезия, если после приема таблетки вечером пациент все-таки просыпается ночью или не может уснуть, или в случае, если отложен отход ко сну. Для снижения риска проявления антероградной амнезии необходимо:

• принимать таблетку непосредственно перед сном;
• обеспечить продолжительность сна не менее 7-8 ч.

Депрессия

Препарат не показан для лечения депрессии и может даже маскировать ее симптомы. Если бессонница связана с депрессией, то перед применением препарата Сомнол ее следует предотвратить. Сомнол нельзя применять в качестве монотерапии для лечения депрессии и вызванной ею тревоги, поскольку они могут побудить к самоубийству.

Другие психические и парадоксальные реакции

У отдельных пациентов во время применения бензодиазепинов и их аналогов могут возникать парадоксальные реакции:

• усиление бессонницы и кошмарных сновидений;
• нервозность, раздражительность, возбуждение, агрессивность и приступы гнева;
• делирий, галлюцинации, онирический делирий, психотические симптомы, неадекватное поведение и другие поведенческие расстройства.

Эти симптомы чаще всего могут проявляться у пожилых людей. Если это происходит, терапию следует прекратить.

Сомнамбулизм и связанное с ним поведение

У пациентов, которые принимали зопиклон и полностью не пробудились, отмечалось снохождение и другое аналогичное поведение, например, "вождение автомобиля", приготовление и прием пищи или разговор по телефону с последующей амнезией такого поведения. Употребление алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС одновременно с зопиклоном повышает риск развития такого поведения, также как применение зопиклона в дозах, превышающих максимальные рекомендованные дозы. Прекращение терапии у пациентов, которые сообщают о таком поведении, должно быть строго взвешено.

Вспомогательные вещества

Оболочка таблетки препарата Сомнол содержит краситель, в состав которого входит лактоза, поэтому пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или мальабсорбцией глюкозы-галактозы данный препарат противопоказан.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения зопиклона у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортных средств и механизмов

Сомнол относится к группе седативных средств, вызывающих сонливость, поэтому после приема препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами или выполнения работы оператора различных устройств и механизмов.

Эффективность Варфарекса может изменяться под влиянием многих лекарственных средств.

Действие Варфарекса усиливается при его одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении C-17), ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, с гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, нилутамидом, омепразолом, пароксетином, прогуанилом, пероральными гипогликемическими средствами - производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, с тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, флувоксамином, флуконазолом, фторурацилом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, этанолом.

НПВС, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы изоферментов цитохрома P₄₅₀, циметидин, хлорамфеникол, слабительные средства повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих препаратов и Варфарекса (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости назначения хлорамфеникола антикоагулянтную терапию можно временно прекратить.

Диуретики могут уменьшать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к повышению содержания факторов свертывания).

Действие Варфарекса ослабляется при его одновременном применении с барбитуратами, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестирамином.

Высокое содержание витамина K в продуктах питания (шпинат, брокколи, салат или другие лиственные овощи) может уменьшить эффективность Варфарекса. Курение может также уменьшить противосвертывающее действие препарата.

Не рекомендуется одновременный прием с алкоголем, т.к. этанол усиливает седативное действие Сомнола.

Усиление угнетающего влияния на ЦНС может встречаться в случаях одновременного назначения с антипсихотическими (нейролептическими) средствами, снотворными, транквилизаторами, седативными средствами, антидепрессантами, наркотическими анальгетиками, противосудорожными средствами, анестетиками, а также блокаторами гистаминовых H₁-рецепторов, обладающими седативным эффектом. Перед совместным применением Сомнола с данными препаратами следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск проводимой терапии.

Сомнол снижает концентрацию тримипрамина в плазме и его эффект.

Совместное применение препаратов, аналогичных производным бензодиазепина, и наркотических анальгетиков, включая опиаты и производные морфина (анальгезирующие средства, средства против кашля и терапия замены), может привести к усилению эйфории и повышению риска развития лекарственной зависимости.

При одновременном применении с клозапином возможно повышение риска шока с остановкой дыхания и/или сердца.

Совместное применение Сомнола с наркотическими анальгетиками и барбитуратами может вызвать риск угнетения дыхания. В случае передозировки возможен летальный исход.

Действие сходных с производными бензодиазепина лекарственных средств усиливается, если они применяются в сочетании с ингибиторами печеночных ферментов, особенно цитохрома Р450 (например, с антибиотиком эритромицином, противогрибковыми препаратами итраконазолом, кетоконазолом).

Однако одновременное применение карбамазепина, фенитоина или рифампицина (усиливают активность печеночных ферментов) снижает терапевтический эффект Сомнола.

Симптомы: кровотечение из десен, носовое кровотечение, чрезмерно обильное менструальное кровотечение, сильное или длительное кровотечение при мелких поверхностных повреждениях, кровоизлияния в кожу, наличие крови в моче или кале, а также другие признаки кровотечения.

Лечение: если протромбиновое время составляет более 5% и нет других возможных источников кровотечения (например, нефроуролитиаз), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо уменьшить дозу препарата и прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения назначают витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях - переливание концентратов факторов протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или цельной крови.

Симптомы различной степени угнетения ЦНС от сонливости до комы, в зависимости от количества принятого препарата. В легких случаях - сонливость, спутанность сознания, апатия; в более серьезных случаях - атаксия, летаргия, гипотония, угнетение дыхания и кома. Редко - AV-блокада. Обычно такое угнетение ЦНС не угрожает жизни пациента. Однако при совместном применении Сомнола с алкоголем или другими средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, передозировка может быть тяжелой и опасной для жизни пациента. Другие факторы риска, такие как сопутствующее заболевание и ослабленное состояние пациента, могут усиливать симптомы и даже (очень редко) привести к летальному исходу.

Лечение: прием активированного угля, промывание желудка в течение 1 ч после передозировки. В случае выраженного угнетения ЦНС флумазенил можно применять в качестве антидота (не использовать в случае сочетанной передозировки с другими лекарственными средствами и в качестве диагностического средства при передозировке неизвестных лекарственных средств для постановки или исключения диагноза интоксикации бензодиазепинами). При необходимости рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия в условиях стационара. Необходим контроль жизненно важных функций организма (дыхательной, сердечно-сосудистой). Гемодиализ малоэффективен из-за большого V_d зопиклона.