Варфарин и Хелитрикс

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Эрадикация Helicobacter pylori для снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел "Передозировка"). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции при MHO >4;
• за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО >1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Внутрь. Рекомендованная доза для взрослых: кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1000 мг, лансопразол 30 мг 2 раза/сут в течение 7-14 дней.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

Аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз; инфекционный мононуклеоз; лимфолейкоз; одновременный прием со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин; одновременный прием со следующими препаратами: алпразолам, мидазолам, триазолам (пероральные лекарственные формы); порфирия; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); злокачественные образования ЖКТ; возраст до 18 лет; I триместр беременности; период кормления грудью; установленная гиперчувствительность к любым компонентам комбинации, препаратам группы макролидов, пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов.

С осторожностью

При нарушениях функции печени, нарушениях функции почек средней и тяжелой степени, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. возможно наличие бессимптомных нарушений функций печени и почек, при миастении gravis (возможно усиление симптомов), кровотечениях в анамнезе, во II и III триместрах беременности, при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются печенью.

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмии, брадикардия, нарушения мозгового кровообращения/инсульт, повышение и понижение АД, мигрень, инфаркт миокарда, шок (циркуляторная недостаточность), синкопе, тахикардия, вазодилатация, желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в области живота, вздутие живота, рвота, диарея, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, стеноз пищевода, запор, анорексия, сухость во рту, жажда, язва пищевода, эзофагит, изменение цвета кала, метеоризм, изменения цвета зубов, формирование безоаров, спазм кардии, увеличение активности печеночных ферментов, острый панкреатит, колит (в т.ч. язвенный, геморрагический/псевдомембранозный), желудочные узелки/полипы желез дна желудка, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные аномалии, перианальный зуд, заболевания ЖКТ, изменения цвета зубов, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвота кровью, увеличение аппетита, гиперсаливация, дегтеобразный стул, язвы полости рта, патология прямой кишки, ректальные кровотечения, тенезмы, заболевания языка, глоссит, стоматит (в т.ч. язвенный), кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, обесцвечивание языка и зубов, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, гепатит, холелитиаз, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, печеночно-клеточная и холестатическая желтуха, нарушения функции печени. В очень редких случаях сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, усиление кашля, одышка, носовые кровотечения, кровохарканье, икота, новообразования гортани, фарингит, заболевания плевры, пневмония, патология дыхательной системы, воспаление/инфекция верхних дыхательных путей, ринит, синусит, хрипы.

Со стороны обмена веществ (нарушения метаболизма и питания): подагра, обезвоживание, периферический отек, гипергликемия/гипогликемия, увеличение/снижение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипотиреоз.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, увеличение груди, боль в молочной железе, чувствительность молочной железы, дисменорея, дизурия, гинекомастия, импотенция, нефролитиаз, лейкоцитурия, меноррагия, заболевания полового члена, полиурия, заболевания яичек, боль в области уретры, частое мочеиспускание, инфекция мочевых путей, недержание мочи, нарушение мочеиспускания, вагинит, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, заболевания костей, заболевания суставов, судороги нижних конечностей, костно-мышечная боль, миалгия, миозит, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: головные боли, психотические расстройства, головокружение, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, звон в ушах, деперсонализация, галлюцинации, дезориентация, депрессия, судороги, психоз, ажитация, обратимая гиперактивность, амнезия, апатия, спутанность сознания, двоение в глазах, эмоциональная лабильность, односторонний паралич, повышенная агрессивность, гиперкинезия, гипестезия, снижение/увеличение либидо, нервозность, невроз, парестезии, нарушения сна, сонливость, нарушения мышления, тремор.

Со стороны органов чувств: глухота, вертиго, потеря обоняния, искажения обонятельных ощущений, нарушения зрения, неясное зрение, конъюнктивит, сухость глаз, заболевания органа слуха, глазная боль, средний отит, паросмия, фотофобия, дегенерация сетчатки, искажение или потеря вкусовых ощущений, отсутствие вкусового восприятия, звон в ушах.

Со стороны кожи: угревая сыпь, алопеция, контактный дерматит, сухость кожи, заболевания волос, заболевания ногтей, зуд, рак кожи, заболевания кожи, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (сывороточная болезнь и сходные реакции, макулопапулезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, васкулит, гиперчувствительность и крапивница, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях со смертельным исходом), анафилактические реакции.

Общие: астения, кандидоз, боль в спине, боль в груди (неуточненная), озноб, отеки, лихорадка, гриппоподобный синдром, неприятный запах изо рта, инфекция (неуточненная), недомогание, боль в области шеи, ригидность шейных мышц, боль (неуточненная), боль в области таза.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности ACT и АЛТ, увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации глобулинов, анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), гемолиз, лимфаденопатия, тромбоцитопения, увеличение содержания креатинина в крови, гипогликемия (при одновременном приеме гипогликемических препаратов), агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, увеличение активности ГГТП, увеличение/снижение/нарушение соотношения лейкоцитов, изменение соотношения альбумины/глобулины, изменение содержания эритроцитов, гипербилирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, увеличение/снижение уровня электролитов, увеличение/снижение концентрации холестерина, увеличение содержания глюкокортикоидов, увеличение активности ЛДГ, увеличение/снижение/наличие аномальных тромбоцитов, увеличение концентрации гастрина. Также сообщалось о случаях нарушений состава мочи в виде альбуминурии, глюкозурии и гематурии.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Противоязвенное комбинированное средство, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Лансопразол

Специфический ингибитор протонной помпы Н⁺-К⁺-АТФазы; метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н⁺-К⁺-АТФазу. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции хлористоводородной кислоты дозозависимы: рН начинает расти через 2-3 ч после приема 30 мг; торможение продукции хлористоводородной кислоты при дозе 30 мг составляет 80-97%. Не влияет на моторику ЖКТ. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приема. После прекращения приема кислотность в течение 39 ч остается ниже 50% базального значения, "рикошетного" увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность восстанавливается через 3-4 дня после окончания приема препарата. У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Эффективен при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Обеспечивает быстрое заживление язвенных дефектов в двенадцатиперстной кишке (85% дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при приеме в дозе 30 мг/сут).

Амоксициллин

Антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов. Ингибирует транспептидазу бактерий, участвующую в синтезе клеточной стенки бактерий; нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста; вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. и аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы, невосприимчивы к действию кларитромицина. Кларитромицин обладает антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori; действие усиливается при нейтральном и кислотном значениях рН.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila).

Другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae).

Микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 из них были выделены резистентные штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы С, F, G, Streptococcus spp. группы viridans, Listeria monocytogenes); аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae); анаэробные грамположительные микроорганизмы (Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes); анаэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bacteroides melaninogenicus); спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum); кампилобактерии (Campylobacter jejuni); микобактерии (Mycobacterium leprae).

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14(R)-гидрокси-кларитромицин (14-ОН-кларитромицин), который по отношению к Нaemophillus influenzae вдвое более активен, чем исходное соединение. Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Нaemophillus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Лансопразол

Всасывание лансопразола начинается только после поступления гранул в двенадцатиперстную кишку. Характерно быстрое всасывание, среднее значение C_max лансопразола в плазме отмечалось приблизительно через 1.7 ч. C_max и AUC лансопразола были приблизительно пропорциональны при однократном пероральном приеме препарата в дозах от 15 до 60 мг. Для лансопразола кумуляция не характерна; многократный прием не влияет на его фармакокинетику. Абсолютная биодоступность лансопразола составляет 80%. При приеме препарата через 30 мин после еды отмечалось снижение C_max и AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Прием перед едой не оказывал значимого влияния на фармакокинетику.

97% лансопразола связывается с белками плазмы. Связывание лансопразола с белками плазмы отмечалось при концентрациях от 0.05 до 5.0 мкг/мл.

Для лансопразола характерен выраженный метаболизм в печени. В количествах выше порога определения в плазме были идентифицированы 2 его метаболита: гидроксилированные сульфинил- и сульфонпроизводные лансопразола. Антисекреторная активность данных метаболитов была очень низкой или отсутствовала. Предполагается трансформация лансопразола в две активные, не представленные в системном кровотоке формы, ингибирующие Н⁺-К⁺-АТФазу и секрецию ионов Н⁺ в париетальных клетках.

У здоровых испытуемых среднее значение T_1/2 составило 1.5 (±1.0) ч. T_1/2 лансопразола не влияет на продолжительность его действия на секрецию соляной кислоты в желудке. Таким образом, T_1/2 лансопразола из плазмы составляет менее 2 ч, в то время как продолжительность действия на желудочную секрецию превышает 24 ч. Лансопразол выводится преимущественно кишечником.

Амоксициллин

Сохраняет стабильность в присутствии соляной кислоты желудочного сока, кроме того его можно принимать независимо от приема пищи. При пероральном приеме отмечается быстрое всасывание амоксициллина. При пероральном приеме капсул, содержащих 500 мг амоксициллина, C_max амоксициллина в плазме составляет от 5.5 до 7.5 мкг/мл через 1-2 ч после приема.

Амоксициллин связывается с белками плазмы крови на 20%. Для амоксициллина характерно быстрое поступление в большинство биологических жидкостей и тканей за исключением головного мозга и цереброспинальной жидкости (кроме случаев менингита). Т_1/2 амоксициллина составляет 61.3 мин. Приблизительно 60% амоксициллина при пероральном приеме выводится почками в течение 6-8 ч. Большая часть амоксициллина выводится почками в неизмененном виде; при сопутствующем приеме пробенецида возможно замедление экскреции амоксициллина.

Кларитромицин

Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом кларитромицина увеличивает биодоступность кларитромицина на 25%. В целом, это увеличение незначительно и имеет небольшое клиническое значение при правильном приеме рекомендованной дозы. Таким образом, кларитромицин можно принимать с пищей или без нее.

Исследования in vitro показали, что в среднем около 70% кларитромицина связывается с белками сыворотки крови человека при его концентрациях 0.45-4.5 мкг/мл. При увеличении концентрации до 45.0 мкг/мл связывание кларитромицина снижалось до 41%, что может свидетельствовать о насыщении центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях кларитромицина, значительно превышающих терапевтические.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут C_ss^max кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.88-0.83 мкг/мл соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от значения в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.

Кларитромицин метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP3A.

При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме высоких доз.

T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составляли соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч.

Почками выводится около 37.9 % после приема 250 мг и 46% после приема 1200 мг кларитромицина, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Применение в I триместре беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными лекарственными средствами.

Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. В период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

В ходе лечения следует учитывать возможность возникновения грибковой или бактериальной суперинфекции.

При применении лекарственного средства пациентам следует сообщить о необходимости проведения полного курса антибиотикотерапии, несмотря на частые улучшения в начале антибиотикотерапии. Пропуск приема или незавершенность полного курса могут уменьшить эффективность лечения и увеличить вероятность возникновения штаммов, резистентных к данной комбинации и другим антибактериальным препаратам.

Можно ожидать, что, как и при приеме других пенициллинов, большинство нежелательных явлений будет представлено явлениями гиперчувствительности. Наиболее часто данные явления отмечаются у пациентов с ранее регистрированной гиперчувствительностью к пенициллинам, а также у пациентов с аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой, сенной лихорадкой или крапивницей в анамнезе.

Контроль реакций гиперчувствительности может быть достигнут путем приема антигистаминных препаратов и при необходимости системных глюкокортикоидов. При возникновении данных реакций требуется отмена амоксициллина, за исключением случаев, когда, по мнению врача, состояние пациента является жизнеугрожающим и эффективной является только терапия амоксициллином.

Есть сообщения о тяжелых и смертельных (редко) случаях реакций гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда, несмотря на то, что анафилактические реакции чаще возникают при парентеральном введении, они были зарегистрированы у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда перорально.

Данные реакции чаще отмечаются у пациентов с гиперчувствительностью к препаратам группы пенициллина в анамнезе и/или у пациентов с поливалентной аллергией.

Имеются сообщения о развитии тяжело протекающих реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших цефалоспорины с гиперчувствительностью к пенициллинам в анамнезе. До начала терапии следует провести тщательный опрос о предшествующих реакциях гиперчувствительности, вызванных приемом пенициллинов, цефалоспоринов, а также воздействием других аллергенов. При возникновении аллергической реакции следует прекратить прием лекарственного средства и приступить к соответствующей терапии.

При развитии тяжелых анафилактических реакций, требующих экстренного лечения с применением эпинефрина, кислорода, в/в введения глюкокортикоидов, при наличии показаний следует провести восстановление проходимости дыхательных путей, в т.ч. с проведением интубации.

Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином и другими препаратами группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Длительный прием кларитромицина, как и других антибиотиков, может спровоцировать колонизацию с увеличением числа невосприимчивых бактерий и грибков. При появлении вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Одним из симптомов псевдомембранозного колита является диарея, вызванная Clostridium difficile. Поэтому при появлении диареи после применения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как лекарственное средство может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Лансопразол

Лансопразол способствует длительному подавлению желудочной секреции соляной кислоты. Прием лансопразола способствовал значительному снижению системных концентраций ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, для всасывания которого необходимо наличие соляной кислоты желудочного сока. Лансопразол способствовал уменьшению выраженности терапевтического эффекта атазанавира и резистентности ВИЧ. Таким образом, лансопразол и другие ингибиторы протонной помпы не следует применять совместно с атазанавиром. Теоретически возможно влияние лансопразола на абсорбцию других препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, кетоконазол, эфиры ампициллина, соли железа, дигоксин).

В исследовании однократный или многократный прием лансопразола в дозе 60 мг не влиял на фармакокинетику энантиомеров варфарина и протромбиновое время у здоровых испытуемых. Однако имеются сообщения об увеличении MHO и протромбинового времени у пациентов, одновременно получавших ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол) и варфарин. Увеличение MHO и протромбинового времени повышает риск развития кровотечений и даже наступления смерти. Пациентам, совместно получающим ингибитор протонной помпы и варфарин, может потребоваться мониторирование MHO и протромбинового времени.

Амоксициллин

Пробенецид снижает почечную клубочковую секрецию амоксициллина. Совместный прием амоксициллина и пробенецида может способствовать увеличению концентрации и продолжительности нахождения амоксициллина в плазме крови.

Хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды и тетрациклины могут оказывать влияние на бактерицидное действие пенициллинов. Лекарственное взаимодействие между указанными препаратами было продемонстрировано in vitro; однако его клиническая значимость точно не установлена.

Кларитромицин

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.

Цизаприд и пимозид

При совместном применении возможно увеличение концентрации цизаприда, увеличение интервала QT, появление аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Терфенадин и астемизол

При совместном применении возможно увеличение концентрации терфенадина/астемизола в крови, увеличение интервала QT, возникновение аритмий, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Эрготамин/дигидроэрготамин

При совместном применении возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, и таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме, и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем увеличивать концентрацию 14-гидроксикларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению C_ss^min и AUC кларитромицина на 33% и 18%, соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, снижение дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% (не более 1 таб. кларитромицина 500 мг/сут). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если субстрат изофермента CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный прием некоторых препаратов противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточной концентрации препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Как и другие макролиды, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших эти препараты совместно.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и Т_1/2 увеличились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином. При приеме только 500 мг кларитромицина каждые 8 ч среднее значение C_ss^max составляло примерно 3.8 мг/мл, а среднее значение C_ss^min - примерно 1.8 мг/мл, среднее значение AUC_0-8 для кларитромицина составляло 22.9 мг/мл. Время наступления C_max и T_1/2 составляли 2.1 и 5.3 ч, соответственно, при приеме 500 мг кларитромицина 3 раза/сут. При приеме кларитромицина вместе с омепразолом значения C_max, C_min и AUC_0-8 для кларитромицина увеличились на 10%, 27% и 15%, соответственно, по сравнению с значениями, полученными при приеме кларитромицина вместе с плацебо.

В равновесном состоянии концентрации кларитромицина на слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема препарата были примерно в 25 раз выше при приеме кларитромицина и омепразола по сравнению с приемом только кларитромицина. Через 6 ч после приема препарата среднее значение концентрации кларитромицина в тканях желудка было в 2 раза выше при приеме кларитромицина с омепразолом по сравнению с приемом кларитромицина вместе с плацебо.

Непрямые антикоагулянты

Возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов. Если пациенты одновременно получают кларитромицин и непрямые антикоагулянты, следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Возможно повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако у части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низкой активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться сокращение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раз после в/в введения мидазолама и в 7 раз - после перорального приема.

Необходимо избегать совместного приема пероральной формы мидазолама и кларитромицина. Если при в/в введении мидазолама одновременно назначен кларитромицин, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеина (Р-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и P-gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина, ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению эффекта колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях передозировки колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, особенно у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке у пациентов, к развитию клинических симптомов передозировки дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать путем подбора доз кларитромицина и зидовудина. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированых детей, получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к увеличению AUC атазанавира на 28%, двухкратному увеличению AUC кларитромицина, уменьшению AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у больных с нормальной почечной функцией не требуется уменьшения дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) может вызвать увеличение AUC и равновесной C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме кларитромицина в отдельности. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при изолированном применении саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Верапамил

При совместном приеме с кларитромицином возможны артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз.

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T_1/2 варфарина составляет 20-60 ч.