Варфарин и Лопирел

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q ), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел "Передозировка"). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции при MHO >4;
• за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО >1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Лопирел принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимают по 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена.

Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, максимальный благоприятный эффект наблюдался к третьему месяцу лечения.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел следует принимать однократно по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов пожилого возраста старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недели. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании более 4 недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Клопидогрел следует принимать в дозе 75 мг 1 раз/сут. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы

1. Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
2. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения в более высоких дозах (нагрузочная доза - 600 мг, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

У добровольцев пожилого возраста старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лопирел не следует применять у детей, т.к. отсутствует опыт его применения у данной группы пациентов.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому вспомогательному веществу препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью:

• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
• при травмах, хирургических вмешательствах (риск усиления кровотечения);
• при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
• при одновременном назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);
• при одновременном приеме НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) в связи с возможностью перекрестных аллергических и гематологических реакций;
• у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (у пациентов, являющихся слабыми СYР2С19-метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. у более 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более длительный срок. Общая переносимость клопидогрела была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. В т.ч. сообщалось о нежелательных реакциях в спонтанных сообщениях.

Чаще всего в клинических исследованиях, а также в ходе постмаркетингового применения клопидогрела сообщалось о развитии кровотечений, большая часть которых развивалась в первый месяц лечения.

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела была аналогична таковому значению при применении ацетилсалициловой кислоты.

В клиническом исследовании CURE не наблюдалось повышения частоты тяжелых кровотечений при применении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в течение 7 дней после операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, приостановивших терапию за более чем 5 дней до оперативного вмешательства. У пациентов, которые продолжали терапию в течение 5 дней до начала операции аортокоронарного шунтирования, частота данного события составила 9.6% для комбинации клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и 6.3% - для плацебо в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота. Частота больших кровотечений была в обеих группах аналогичной и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и достоверно не различалась в обеих группах.

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо+ацетилсалициловая кислота (6.7% против 4.3%). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом, наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота (1.4% против 0.8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1% против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Далее представлены нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или поступали в виде спонтанных сообщений. Частота реакций представлена согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным). В каждой из подгрупп по классификации органов и систем органов нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая нейтропения; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия типа А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна - перекрестные реакции гиперчувствительности с тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел).

Нарушения психики: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (некоторые случаи были с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазные кровоизлияния (в конъюнктиву, в ткани глаза, сетчатку).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго.

Со стороны сосудов: часто - гематомы, очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечения из операционных ран, васкулит, снижение АД.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения из органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интестинальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - кровотечения из ЖКТ, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальные кровотечения; очень редко - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонения в лабораторных тестах функционального состояния печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кровоподтеки; нечасто - сыпь, кожный зуд, пурпура (мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния в кожу, под кожу или в слизистые оболочки); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - кровоизлияния в костно-мышечной системе (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в системе введения: часто - кровотечение из места пункции; очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Механизм действия

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические свойства

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии при приеме дозы 75 мг/сут агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были способны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смертности, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Всасывание

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max в плазме крови неизмененного клопидогрела составляют около 2.2-2.5 нг/мл и достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови на 98% и 94% соответственно. In vitro данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85%) от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов, а второй путь - через систему цитохрома Р450. Первонально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

При однократном приеме клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг С_max активного метаболита в 2 раза превышает С_max при приеме клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. С_max активного метаболита достигается через 30-60 мин после приема клопидогрела.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки и приблизительно 46% радиоактивности через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет около 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

В перекрестном исследовании, проведенном на 40 добровольцах, по 10 человек в каждой группе с 4 подтипами изофермента CYP2C19 (ультрабыстрые метаболизаторы, интенсивные метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы, слабые метаболизаторы), оценивалась фармакокинетика и антиагрегантное действие при приеме клопидогрела в дозе 300 мг с последующим его приемом по 75 мг/сут и при приеме клопидогрела в дозе 600 мг с последующим его приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (достижение равновесного состояния). Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у ультрабыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов выявлено не было. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. При использовании схемы лечения 300 мг/75 мг у слабых метаболизаторов антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у интенсивных метаболизаторов и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у промежуточных метаболизаторов. Если слабые метаболизаторы получали схему лечения 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме того, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у слабых метаболизаторов, получавших схему лечения 300 мг/75 мг и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СYР2С19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы пока не установлен.

В соответствии с результатами данного исследования в мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения C_ss, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у слабых метаболизаторов - на 72%, хотя ИАТ было снижено по сравнению с интенсивными метаболизаторами с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4% соответственно. Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) и ACTIVE-А (n=601), а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточным или слабым метаболизмом имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у интенсивных метаболизаторов. В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у слабых метаболизаторов (при их сравнении с интенсивными метаболизаторами).

В исследовании CURE , CLARITY , ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СYP2C19-метаболизма.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

У пациентов с тяжелым поражением почек (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Клопидогрел хорошо переносился у всех пациентов.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных расовых групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

В качестве меры предосторожности противопоказан прием препарата Лопирел при беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования клопидогрела на животных не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Лопирел следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека не известно.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, другие НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, СИОЗС или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

При применении клопидогрела сообщалось о приобретенной гемофилии. В случае подтверждения удлинения АЧТВ с развитием кровотечения или без следует учитывать возможность развития приобретенной гемофилии. В случае установления диагноза приобретенной гемофилии следует начать соответствующее лечение и отменить прием клопидогрела.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Прием препарата Лопирел не рекомендуется при остром ишемическом инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

У пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и высоким риском повторных атеротромботических событий комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений.

Изофермент CYP2C19 цитохрома P450

Фармакогенетика: у пациентов с замедленным CYP2C19-опосредованным метаболизмом при приеме клопидогрела в рекомендованных дозах активный метаболит клопидогрела образуется в меньших количествах и наблюдается более слабый эффект на агрегацию тромбоцитов. Доступны тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19 у пациентов.

Поскольку клопидогрел метаболизируется до активных метаболитов частично при участии изофермента CYP2C19 применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность данного фермента, будет приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19.

Перекрестные реакции с тиенопиридинами

Поскольку в ходе лечения тиенопиридинами сообщалось о перекрестных реакциях гиперчувствительности, перед началом лечения необходимо уточнить у пациента наличие реакций гиперчувствительности к тиенопиридинам в истории болезни (клопидогрел, тиклопидин, празугрел).

Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции разной степени тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции (тромбоцитопения и нейтропения). У пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции и/или гематологические реакции при предыдущем лечении одним из тиенопиридинов, может быть повышен риск развития подобных реакций или реакций иного рода при приеме другого тиенопиридина. Рекомендуется контроль симптомов гиперчувствительности у пациентов с аллергическими реакциями на тиенопиридины в анамнезе.

Нарушение функции почек

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому следует применять его с осторожностью у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Опыт применения у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, у которых есть риск развития геморрагического диатеза, ограничен. Препарат Лопирел следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Содержание лактозы в препарате

Препарат Лопирел не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Непрямые антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела и непрямых антикоагулянтов не рекомендуется в связи с возможным повышением интенсивности кровотечения. Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не влиял на фармакокинетику S-варфарина или МНО у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечений вследствие независимого влияния на гемостаз.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов: назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин: по данным клинического исcледования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечений, одновременный их прием с клопидогрелом требует осторожности.

Другая комбинированная терапия. Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови и уменьшению его клинической эффективности. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна. В качестве соблюдения мер предосторожности следует избегать одновременного приема сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19.

К лекарственным препаратам, ингибирующим изофермент CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы

При приеме омепразола в дозе 80 мг 1 раз/сут совместно с клопидогрелом или при их совместном приеме с интервалом менее 12 ч снижалась экспозиция активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и на 40% при приеме поддерживающей дозы. Данное изменение значений было связано со снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% при приеме нагрузочной дозы и на 21% при приеме поддерживающей дозы. Ожидается, что эзомепразол будет давать аналогичный эффект взаимодействия с клопидогрелом. В ходе клинических и наблюдательных исследований был получен ряд противоречивых данных о клинической значимости этого фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия в отношении развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. В связи с соблюдением мер предосторожности рекомендуется избегать одновременного приема с клопидогрелом омепразола или эзомепразола.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

Концентрация активного метаболита была снижена на 20% при приеме нагрузочной дозы и на 14% при приеме поддерживающей дозы во время одновременного приема пантопразола в дозе 80 мг 1 раз/сут. Это также сопровождалось снижением среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти данные указывают на то, что клопидогрел можно применять одновременно с пантопразолом. Нет данных о том, что другие лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (кроме циметидина, который является ингибитором изофермента CYP2C19) или антациды оказывают влияние на антиагрегантные свойства клопидогрела.

Другие лекарственные препараты: был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Кроме того на фармакодинамическую активность клопидогрела незначительное влияние оказывал одновременный прием фенобарбитала или эстрогенов.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома P450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома P450.

Других клинических исследований взаимодействия клопидогрела с лекарственными препаратами, часто применяемыми у пациентов с атеротромботическими осложнениями, не проводилось. В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с ингибиторами АПФ, диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов.

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T_1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.