Варфарин и Нурофен Плюс Н

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

• головная и зубная боль;
• мигрени;
• болезненные менструации;
• невралгия;
• боли в спине;
• мышечные и ревматические боли;
• лихорадочное состояние при гриппе и простудных заболеваниях.

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел "Передозировка"). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции при MHO >4;
• за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО >1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Принимать внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 1-2 таблетки каждые 4-6 ч, запивая водой.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта разовая доза может быть увеличена до 400 мг (доза ибупрофена) -2 таблетки 3 раза/сут. Не принимать больше 6 таблеток за 24 ч. Максимальная суточная доза составляет 1200 мг (6 таблеток). Максимальная суточная доза для детей от 12-17 лет составляет 1000 мг (5 таблеток).

Если при приеме препарата в течение 2-3 дней симптомы сохраняются, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ в стадии обострения (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в том числе гипокоагуляция), геморрагические диатезы;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• острое угнетение дыхательного центра;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• токсическая диспепсия;
• гиперчувствительность к любому из ингредиентов, входящих в состав препарата. Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП в анамнезе в т.ч. анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП; полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты (риносинусит, крапивница, полипы слизистой оболочки носа, бронхиальная астма).

С осторожностью: лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), курение, частое употребление алкоголя, наличие инфекции Helicobacter pylori, приступ бронхиальной астмы, хроническая обструктивная болезнь легких, пожилой возраст, сердечная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, судороги, гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, цирроз печени с портальной гипертензией, желчнокаменная болезнь, печеночная и/или почечная недостаточность (КК от 30 до 60 мл/мин), нефротический синдром, гипербилирубинемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит, заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия), тяжелые соматические заболевания, хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта или мочевыводящей системы, травма головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, кахексия, длительное использование НПВП, одновременный прием пероральных глюкокортикостероидов (в.т.ч преднизолон), антикоагулянтов (в т.ч. варфарин), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

При пременении препарата возможно появление следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия (абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, метеоризм, запор; редко - изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями); раздражение или сухость слизистой оболочки ротовой полости, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха: снижение слуха, звон или шум в ушах; нарушения зрения: токсическое поражение зрительного нерва, неясное зрение или двоение, скотома, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная или крапивница), кожный зуд, отек Квинке, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм или диспноэ, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивснса-Джонсона), токсический эпидермальиый некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: усиление потоотделения, опиоидпая зависимость (при длительном бесконтрольном применении).

Лабораторные показатели: время кровотечения (может увеличиваться), концентрация глюкозы в сыворотке (может снижаться), клиренс креатинина (может уменьшаться), гематокрит или гемоглобин (могут уменьшаться), сывороточная концентрация креатинина (может увеличиваться), активность «печеночных» трансаминаз (может повышаться).

При длительном приеме вероятность развития побочных эффектов повышается, частота развития аллергических реакций не зависит от длительности приема препарата.

При появлении побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Нурофен Плюс Н - комбинированный препарат, оказывает обезболивающее, жаропонижающее, противовоспалительное и противокашлевое действие.

Механизм действия ибупрофена - нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), неизбирательно блокирующего ЦОГ1 и ЦОГ2 - обусловлен торможением синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

Кодеин - анальгетик, действующий на опиоидные рецепторы ЦНС, вызывающий изменение эмоционального восприятия боли и обладающий противокашлевым эффектом.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Ибупрофен

Абсорбция - высокая, связь с белками плазмы - 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Период полувыведения - 2 ч. Подвергается метаболизму. Выводится почками (в неизменном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью.

Кодеин

После приема внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы - 30%. Время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов - 10% путем демитилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15% в неизмененном виде и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 - 2.5-4 ч.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Больные должны воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции. Препарат не следует принимать при острых болях животе, так как препарат может маскировать симптоматику острых заболеваний (например, острый аппендицит). В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Не рекомендуется одновременный прием таблеток Нурофен Плюс Н с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП. При одновременном назначении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема ибупрофена). При назначении с антикоагулянтными и тромболитическими лекарственными средствами (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой) одновременно повышается риск развития кровотечений. Одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышает риск развития серьезных ЖКТ кровотечений.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин, увеличивают частоту развития гипопротромбинемии. Циклоспорин и препараты золота усиливают влияние ибупрофена на синтез простагландина в почках, что проявляется повышением нефротоксичности. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина невероятность развития его гепатотоксических эффектов. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают выведение и повышают плазменную концентрацию ибупрофена. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелых интоксикаций. Ингибиторы микросомального окисления - снижают риск гепатотоксического действия. Снижает гипотензивную активность вазодилататоров, натрийуретическую у фуросемида и гидрохлоротиазида. Снижает эффективность урикозурических препаратов, усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков. Усиливает побочные эффекты минералокортикоидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, этанола. Усиливает эффект пероральных гипогликемических лекарственных средств и инсулина, производных сульфонилмочевины.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию. Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития, метотрексата. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности. Препараты и напитки, содержащие кофеин усиливают анальгезирующий эффект.

Кодеин усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также лекарственных средств (ЛС), угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приеме с другими опиоидными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения АД. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и ЛС для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидиых анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС, могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов, может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения), снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой), не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией ЛС с антихолинергической активностью, противодиарейные ЛС (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида.

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T_1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум в ушах, метаболический ацидоз, кома, острая почечная недостаточность, снижение АД, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка дыхания.

Лечение: промывание желудка (только в течение часа после приема), активированный уголь, щелочное питье, форсированный диурез, симптоматическая терапия. При угнетении дыхания используют специфический опиоидный антагонист - налоксон.