Варфарин и Оземпик

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Препарат Оземпик показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами - метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом, у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Оземпик и метформином.

Препарат Оземпик показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события - см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему").

* Большие сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел "Передозировка"). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции при MHO >4;
• за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО >1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Начальная доза препарата Оземпик составляет 0.25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0.5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0.5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Оземпик 0.25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Оземпик может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. раздел "Клиническая эффективность и безопасность").

При добавлении препарата Оземпик к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Оземпик к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемий (см. раздел "Особые указания").

Применение препарата Оземпик не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Оземпик и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Оземпик следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Оземпик следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика"). Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.

Применение препарата Оземпик у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Способ применения

Препарат Оземпик применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи. Препарат Оземпик вводят п/к в живот, бедро или плечо. Место инъекции можно изменять без коррекции дозы. Препарат Оземпик нельзя вводить в/в и в/м.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3 дней (>72 ч). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Руководство по использованию

Предварительно заполненная шприц-ручка Оземпик поставляется в двух видах:

• Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения дозы и поддержания терапевтической дозы 0.5 мг. Одна шприц-ручка содержит 1.5 мл раствора.
• Оземпик 1 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора.

В упаковку препарата Оземпик включены иглы НовоФайн Плюс.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями.

Шприц-ручка Оземпик предназначена только для индивидуального использования.

Препарат Оземпик нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Препарат Оземпик нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Оземпик можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн .

Всегда после каждой инъекции следует удалять иглу и хранить шприц-ручку Оземпик с отсоединенной иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Инструкция для пациентов по применению препарата Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки Оземпик .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза, затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Оземпик .

Данная шприц-ручка является предварительно заполненной шприц-ручкой. Она содержит 2 мг семаглутида и позволяет выбрать дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн длиной до 8 мм.

Иглы НовоФайн Плюс включены в упаковку.

Δ Важная информация

Обратите особое внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Оземпик и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза. Это особенно важно, если Вы применяете более одного инъекционного препарата.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шприц-ручки. Если раствор мутный и не бесцветный, не используйте шприц ручку.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С). Если защитная наклейка повреждена, не используйте иглу, т.к. в этом случае стерильность не гарантируется.

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете случайно уколоться иглой.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз.

Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

Δ Всегда для каждой инъекции используйте новую иглу. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

Δ Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы. На конце иглы должна появиться капля раствора.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции. Если капля раствора на конце иглы не появилась, повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменяйте иглу и повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата" еще раз. Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

Δ Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Оземпик не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.25 мг или 0.5 мг) (рис. А). Если доза была выбрана неправильно, Вы можете поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не будет установлена правильная доза. Максимальная доза, которую можно установить, составляет 0.5 мг.

Селектор дозы изменяет дозу. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество мг препарата в выбранной Вами дозе.

Вы можете выбрать до 0.5 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 0.5 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится "0.5".

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы: вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке. Не считайте щелчки шприц-ручки.

Δ Всегда перед каждой инъекцией проверяйте, какое количество мг препарата Вы набрали по счетчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось

Чтобы определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. А): поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы.

Если он показывает "0.5", в шприц-ручке осталось не менее 0.5 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилось "0.5", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 0.5 мг.

Δ Если в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы, не используйте шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку Оземпик .

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы вернулся к "0" и медленно считайте до 6 (рис. С).
• Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

Δ Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой

Замените иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию". Убедитесь, что установили полную необходимую Вам дозу.

Никогда не дотрагивайтесь до счетчика дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждого использования надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат. Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой в соответствии с рекомендациями данными врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

Δ Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

Δ После каждой инъекции всегда сразу удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Δ Дополнительная важная информация:

• Всегда храните шприц-ручку и иглы к ней в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

Аккуратно обращайтесь со шприц-ручкой. Небрежное обращение или неправильное использование могут привести к введению неправильной дозы препарата, следствием чего могут стать высокая концентрация глюкозы крови или дискомфорт в области живота (тошнота или рвота).

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он был заморожен. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой или Вы можете почувствовать дискомфорт в области живота, такой, как тошнота или рвота.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он подвергся воздействию прямых солнечных лучей. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и жидкости.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не пытайтесь повторно заполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку необходимо выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Инструкция для пациентов по применению препарата Оземпик 1 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки Оземпик .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 1 мг/доза, затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Оземпик .

Данная шприц-ручка является предварительно заполненной шприц-ручкой. Она содержит 4 мг семаглутида и позволяет выбрать только дозу 1 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн длиной до 8 мм.

Иглы НовоФайн Плюс включены в упаковку.

Δ Важная информация

Обратите особое внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Оземпик и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 1 мг/доза. Это особенно важно, если Вы применяете более одного инъекционного препарата.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шприц-ручки. Если раствор мутный и не бесцветный, не используйте шприц-ручку.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С). Если защитная наклейка повреждена, не используйте иглу, т.к. в этом случае стерильность не гарантируется.

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете случайно уколоться иглой.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако, Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз.

Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

Δ Всегда для каждой инъекции используйте новую иглу. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

Δ Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы. На конце иглы должна появиться капля раствора.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменяйте иглу и повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата" еще раз. Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

Δ Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Оземпик не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поверните селектор дозы, чтобы выбрать дозу 1 мг (рис. А). Продолжайте поворачивать до тех пор, пока счетчик дозы не остановится и не покажет "1".

Только счетчик дозы и указатель дозы покажут, что был выбран 1 мг.

Вы можете выбрать только 1 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 1 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится "1".

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы: вперед, назад или, если Вы пытаетесь набрать дозу больше 1 мг. Не считайте щелчки шприц-ручки.

Δ Всегда перед каждой инъекцией по счетчику дозы и указателю дозы проверяйте, что был набран 1 мг.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозу 1 мг. Доза 1 мг должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось

Чтобы определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. А): поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы.

Если он показывает "1", в шприц-ручке осталось не менее 1 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилась цифра "1", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 1 мг.

Δ Если в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы, не используйте шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку Оземпик .

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы вернулся к "0" и медленно считайте до 6 (рис. С). Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

Δ Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой

Замените иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию". Убедитесь, что установили полную необходимую Вам дозу.

Никогда не дотрагивайтесь до счетчика дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждого использования надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат. Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой в соответствии с рекомендациями данными врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

Δ Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

Δ После каждой инъекции всегда сразу удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Δ Дополнительная важная информация:

• Всегда храните шприц-ручку и иглы к ней в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

Аккуратно обращайтесь со шприц-ручкой. Небрежное обращение или неправильное использование могут привести к введению неправильной дозы препарата, следствием чего могут стать высокая концентрация глюкозы крови или дискомфорт в области живота (тошнота или рвота).

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он был заморожен. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой или Вы можете почувствовать дискомфорт в области живота такой, как тошнота или рвота.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он подвергся воздействию прямых солнечных лучей. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и жидкости.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не пытайтесь повторно заполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку необходимо выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• ​​​​​​гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Оземпик у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности иди ограниченным опытом применения:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

С осторожностью

Препарат Оземпик рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время клинических исследований являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту, диарею и рвоту. В целом, данные реакции были легкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

HP распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты развития HP представлены по снижению степени серьезности.

Таблица 1. HP, выявленные при проведении клинических исследований 3a фазы

^a Гипогликемия, определенная как тяжелая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3.1 ммоль/л.

^b Осложнения диабетической ретинопатии - это сочетание из: необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД.

Частота основана на исследовании сердечно-сосудистых исходов.

^c Групповой термин, включающий также нежелательные реакции, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^d НР из постмаркетинговых источников

Двухлетнее исследование сердечно-сосудистых исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний профиль HP был аналогичным таковому в других клинических исследованиях 3а фазы (описаны в подразделе "Клиническая эффективность и безопасность").

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Во время монотерапии препаратом Оземпик не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии. Гипогликемия тяжелой степени, в основном, наблюдалась при применении препарата Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином. Наблюдалось несколько эпизодов тяжелой гипогликемии при применении препарата Оземпик в комбинации с другими, за исключением производного сульфонилмочевины, пероральными гипогликемическими препаратами.

Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11.3% (0.3 случая/пациенто-год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1.0 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2.0% (0.04 случая/пациенто-год) пациентов, получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0.7% (0.01 события/пациенто-год) и 0% пациентов соответственно.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из клинических исследований 3.9% и 5.9% пациентов соответственно. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше НР со стороны ЖКТ.

В клинических исследованиях при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6.7% и 4% пациентов, получавших семаглутид 1.0 мг, соответственно, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота развития острого панкреатита, подтвержденного по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3а фазы составила 0.3% при применении семаглутида и 0.2% при применении препарата сравнения. В двухлетнем исследовании сердечно-сосудистых исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0.5% при применении семаглутида и 0.6% при применении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Осложнения диабетической ретинопатии

В двухлетнем клиническом исследовании, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском, длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших препарат Оземпик (3.0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.8%). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале клинического исследования возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденного анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении препарата Оземпик и плацебо.

В клиническом исследовании продолжительностью до 1 года частота HP, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе препарата Оземпик и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине HP

Частота прекращения лечения по причине HP составила 8.7% для пациентов, получавших препарат Оземпик 1 мг. Наиболее частыми HP, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как, сыпь в месте введения, покраснение) у 0.6% и 0.5% пациентов, получавших семаглутид 0.5 мг и 1 мг, соответственно. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии препаратом Оземпик . В конце клинического исследования доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1-2%) и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Семаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), произведенным методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae с последующей очисткой.

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продленный Т_1/2 семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его п/к 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счет уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) привела к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1.6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 ч после приема пищи (4.1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1.7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0.6-1.1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция β-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. После в/в струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением, соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность β-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8-21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14-15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения, дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. раздел "Клиническая эффективность и безопасность"). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18-35% во время трех последовательных приемов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приема пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 12% и 21%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1.5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях 3а фазы. Из них пять клинических исследований в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно клиническое исследование оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый исход. В дополнение были проведены два клинических исследования препарата Оземпик 3 фазы с участием японских пациентов.

В дополнение было проведено исследование 3b фазы для сравнения эффективности и безопасности препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю с дулаглутидом 0.75 мг и 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно. Также было проведено клиническое исследование 3b фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2).

Терапия препаратом Оземпик продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшение показателя HbA_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечение с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом замедленного высвобождения и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения ИМТ и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность препарата Оземпик .

Монотерапия

Монотерапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.5%, -1.6% против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (-2.5 ммоль/л, -2.3 ммоль/л против -0.6 ммоль/л соответственно) и массы тела (-3.7 кг, -4.5 кг против -1.0 кг соответственно).

Препарат Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.3%, -1.6% против -0.5% соответственно), ГПН (-2.1 ммоль/л, -2.6 ммоль/л против -1.1 ммоль/л соответственно) и массы тела (-4.3 кг, -6.1 кг против -1.9 кг соответственно). Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала систолическое АД от исходного значения в 132.6 мм рт.ст. (-5.1 мм рт.ст., -5.6 мм рт.ст. против -2.3 мм рт.ст. соответственно). Изменений диастолического АД не происходило.

Препарат Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг по сравнению с дулаглутидом 0.75 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1.5% против -1.1%), ГПН (-2.2 ммоль/л против -1.9 ммоль/л) и массы тела (-4.6 кг против -2.3 кг) соответственно.

Терапия препаратом Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1.5 мг оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1.8% против -1.4%), ГПН (-2.8 ммоль/л против -2.2 ммоль/л) и массы тела (-6.5 кг против -3.0 кг) соответственно.

Препарат Оземпик по сравнению с эксенатидом замедленного высвобождения, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия препаратом Оземпик 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом замедленного высвобождения 2.0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.5% против -0.9%), ГПН (-2.8 ммоль/л против -2.0 ммоль/л) и массы тела (-5.6 кг против -1.9 кг) соответственно.

Препарат Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.2%, -1.6% против -0.8% соответственно) и массы тела (-3.5 кг, -5.2 кг против +1.2 кг соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для препарата Оземпик 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (-2.7 ммоль/л против -2.1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для препарата Оземпик 0.5 мг (-2.0 ммоль/л против -2.1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3.1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении препарата Оземпик 0.5 мг (4.4%) и Оземпик 1 мг (5.6%) по сравнению с инсулином гларгин (10.6%).

Больше пациентов достигли показателя HbA_1c <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении препарата Оземпик 0.5 мг (47%) и Оземпик 1 мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Препарат Оземпик по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

Терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.4%, -1.8% против -0.1% соответственно), ГПН (-1.6 ммоль/л, -2.4 ммоль/л против -0.5 ммоль/л соответственно) и массы тела (-3.7 кг, -6.4 кг против -1.4 кг соответственно). Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении препарата Оземпик и плацебо. Доля пациентов с показателем HbA_1c ≤8% на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3.1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении препарата Оземпик по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем HbA_1c >8% на скрининге.

Препарат Оземпик по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином).

Терапия препаратом Оземпик в дозе 1 мг 1 раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c( -1.5% против -0.1% соответственно), ГПН(-2,2 ммоль/л против 0 ммоль/л, соответственно)и массы тела (-4.7 кг против -0.9 кг соответственно).

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины

На 30-й неделе клинических исследований (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему") была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й неделе показатель HbA_1с снизился на 1.6% и на 1.5% при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг, соответственно, и увеличился на 0.1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ± 1-2 пероральных гипогликемических препарата

На 30-й неделе клинических исследований (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему") была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без двух пероральных гипогликемических препаратов). На 30-й неделе показатель HbA_1c снизился на 1.3% и на 1.8% при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг, соответственно, и снизился на 0.4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя HbA_1c

До 79% пациентов достигли целей лечения в отношении снижения показателя HbA_1c <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении препарата Оземпик по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид замедленного высвобождения, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя HbA_1c менее 7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг (до 66% и 74%, соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид замедленного высвобождения (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0.75 мг (44%) и дулаглутид 1.5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия препаратом Оземпик 1 мг или терапия в комбинации с 1-2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6.5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2 лет.

После одного года терапии потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (46% и 13%) и 1 мг (до 62% и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом замедленного высвобождения (до 18% и до 4%).

В клиническом исследовании длительностью 40 недель потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (44% и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0.75 мг (23% и 3%). Потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 1 мг (до 63% и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1.5 мг (30% и 8%).

В сердечно-сосудистом клиническом исследовании потери массы тела ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (36% и 13%) и 1 мг (47% и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0.5 мг (18% и 6%) и 1 мг (19% и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трех ежедневных приемов пищи препарат Оземпик 0.5 мг и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2.8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1.2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Функция β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг произошло улучшение функции β-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции β-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (HOMA-IR) (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Липиды

Во время клинических исследований препарата Оземпик наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3297 пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое клиническое исследование длительностью 104 недели на получение препарата Оземпик 0.5 мг или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0.5 мг или 1 мг в дополнение к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия препаратом Оземпик привела к снижению на 26% риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты инфаркта миокарда без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине сердечно-сосудистой патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно. Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0.64.

В дополнение к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0.5 мг и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя HbA_1с (-1.1% и -1.4% против -0.4% и -0.4% соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении препарата Оземпик 0.5 мг (3.5-5.1 мм рт.ст.) и Оземпик 1 мг (5.4-7.3 мм рт.ст.) в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям диастолического АД между препаратом Оземпик и препаратами сравнения.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Т_1/2 семаглутида равный приблизительно 1 неделе делает возможным режим дозирования препарата Оземпик 1 раз в неделю.

Всасывание

Время достижения С_max в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.

Равновесная концентрация препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4-5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0.5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно.

Экспозиция для доз семаглутида 0.5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе.

При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний V_d семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12.5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.

Выведение

ЖКТ и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 - через кишечник.

Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида.

У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0.05 л/ч. С элиминационным Т_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.

Возраст. На основании данных, полученных в ходе клинических исследований 3а фазы, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса. Расовая группа (белая, черная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида равные 0.5 мг и 1 мг обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида равной 0.5 мг. Это также было показано на основании данных клинических исследований 3а фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида равной 0.5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводили.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. раздел "Доклинические данные по безопасности").

Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Противопоказано применять семаглутид во время беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного Т_1/2 терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности (см. раздел "Фармакокинетика").

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять семаглутид в период грудного вскармливания.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Применение препарата Оземпик противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Оземпик не заменяет инсулин. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинзависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1Р (см. раздел "Режим дозирования").

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с HP со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т.к. тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

Острый панкреатит

При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Оземпик должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Оземпик возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения препаратом Оземпик риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.

Сердечная недостаточность

Отсутствует опыт применения препарата Оземпик у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Заболевания щитовидной железы

В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и о симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса). Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Оземпик не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и ингибирования транспортеров лекарственных препаратов.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Парацетамол

При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC_{0-60 мин} и C_max парацетамола снизились на 27% и 23%, соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC_{0-5 ч}) при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0.03 мг этинилэстрадиола/0.15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. C_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). C_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0.5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 3.5 дней.

Варфарин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Оземпик , могут вызвать деградацию семаглутида. Оземпик нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T_1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Симптомы: в ходе клинических исследований сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой HP, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Лечение: специфического антидота при передозировке препарата Оземпик не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный Т_1/2 препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.