Варфарин и Соликва СолоСтар

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

В комбинации с метформином в сочетании или без сочетания с ингибиторами НГЛТ2 (натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа) с целью улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (в качестве дополнения к диетотерапии и повышенной физической нагрузке) при неэффективности:

• пероральных гипогликемических препаратов;
• комбинации пероральных гипогликемических препаратов с базальным инсулином;
• комбинации пероральных гипогликемических препаратов с агонистами рецепторов ГПП1;
• монотерапии базальным инсулином.

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянта, см. раздел "Передозировка"). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции при MHO >4;
• за 3 дня до операции при MHO от 3 до 4;
• за 2 дня до операции при MHO от 2 до 3.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1 мг витамина К₁ перорально или в/в, при МНО >1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Для удобства индивидуального подбора дозы препарат Соликва СолоСтар выпускается в двух шприц-ручках, предоставляющих выбор различных доз.

Различия между этими двумя шприц-ручками заключаются в диапазоне доз действующих веществ в шприц-ручках (см. ниже).

• Соликва СолоСтар 100 ЕД/мл и 50 мкг/мл: шприц-ручка 10-40
  • 1 единица препарата в этой шприц-ручке Соликва СолоСтар содержит 1 ЕД инсулина гларгин и 0.5 мкг ликсисенатида.
  • Эта шприц-ручка дает возможность получения суточной дозы от 10 до 40 единиц препарата Соликва СолоСтар (от 10 до 40 ЕД инсулина гларгин в комбинации с ликсисенатидом в дозе от 5 мкг до 20 мкг).

• Соликва СолоСтар 100 ЕД/мл и 33 мкг/мл: шприц-ручка 30-60
  • 1 единица препарата в этой шприц-ручке Соликва СолоСтар содержит 1 ЕД инсулина гларгин и 0.33 мкг ликсисенатида.
  • Эта шприц-ручка дает возможность получения суточной дозы от 30 до 60 единиц препарата Соликва СолоСтар (от 30 до 60 ЕД инсулина гларгин в комбинации с ликсисенатидом в дозе от 10 мкг до 20 мкг).

Во избежание ошибочного введения препарата из другой шприц-ручки (с другой дозировкой), следует удостовериться в том, что в рецепте указана соответствующая назначению врача шприц-ручка Соликва СолоСтар : шприц-ручка Соликва СолоСтар (10-40) или шприц-ручка Соликва СолоСтар (30-60).

Максимальная суточная доза препарата Соликва СолоСтар составляет 60 единиц (60 ЕД инсулина гларгин и 20 мкг ликсисенатида).

Препарат Соликва СолоСтар вводят п/к 1 раз/сут в течение 1 ч перед любым приемом пищи. Предпочтительно, чтобы прандиальная (перед приемом пищи) инъекция препарата Соликва СолоСтар проводилась ежедневно перед одним и тем же приемом пищи, выбранным, как наиболее подходящий для пациента. В случае пропуска введения дозы препарата Соликва СолоСтар , ее следует ввести в течение 1 ч перед следующим приемом пищи.

Дозу препарата Соликва СолоСтар следует подбирать индивидуально на основании клинического ответа и титровать, исходя из потребности пациента в инсулине. Доза ликсисенатида увеличивается или уменьшается вместе с дозой инсулина гларгин, а также зависит от того, какая из вышеуказанных шприц-ручек используется.

Коррекцию дозы или изменение времени введения препарата Соликва СолоСтар следует проводить только под врачебным наблюдением с соответствующим мониторингом концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Особые указания").

Начало терапии препаратом Соликва СолоСтар

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар

Перед началом терапии препаратом Соликва СолоСтар следует прекратить терапию любым другим базальным инсулином, агонистами рецепторов ГПП1, пероральными гипогликемическими средствами (кроме метформина и ингибиторов НГЛТ2).

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар выбирается, исходя из предшествующего лечения гипогликемическими препаратами, и не должна превышать начальную дозу ликсисенатида 10 мкг.

Начальная доза препарата Соликва СолоСтар

* Если применялся другой базальный инсулин:

• Для расчета стартовой дозы препарата Соликва СолоСтар , при переводе с базального инсулина, вводимого 2 раза в сутки, или инсулина гларгин 300 ЕД/мл, вводимого 1 раз в сутки, необходимо сначала уменьшить на 20% суточную дозу применяемого инсулина, а затем выбрать стартовую дозу препарата Соликва СолоСтар , используя приведенную выше таблицу: 10 или 20 единиц препарата в шприц-ручке (10-40) или 30 единиц препарата в шприц-ручке (30-60).
• Для любых других базальных инсулинов следует применять те же рекомендации, что и для инсулина гларгин (100 ЕД/мл).

Титрование дозы препарата Соликва СолоСтар

Препарат Соликва СолоСтар следует дозировать в соответствии с индивидуальной потребностью пациента в инсулине. С целью улучшения гликемического контроля рекомендуется корректировать дозу препарата на основании определения концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

При переходе на терапию препаратом Соликва СолоСтар и в последующие недели рекомендуется проведение тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови.

• Если лечение пациента начинается с использования шприц-ручки Соликва СолоСтар (10-40), то с помощью этой шприц-ручки доза может титроваться до 40 единиц препарата.
• При общих суточных дозах > 40 единиц препарата/сутки следует перейти на использование шприц-ручки Соликва СолоСтар (30-60).
• Если лечение пациента начинается с использования шприц-ручки Соликва СолоСтар (30-60), то с помощью этой шприц-ручки доза может титроваться до 60 единиц препарата.
• При общих суточных дозах > 60 единиц препарата/сутки нельзя использовать препарат Соликва СолоСтар .

Способ введения

Препарат Соликва СолоСтар следует вводить в подкожно-жировую клетчатку передней брюшной стенки, плеч или бедер.

С целью уменьшения риска развития липодистрофии место инъекций следует менять при каждой новой инъекции в пределах одной из рекомендуемых областей для введения.

На скорость абсорбции и, соответственно, на начало и продолжительность действия могут влиять физическая нагрузка и другие изменяющиеся факторы, такие как стресс, сопутствующие заболевания, или изменения одновременно принимаемых лекарственных препаратов или диеты.

Препарат Соликва СолоСтар нельзя вводить в/в и в/м.

После первого введения препарата шприц-ручкой можно пользоваться в течение 4 недель, храня при температуре ниже 25°С в защищенном от света месте (не замораживать и не в холодильнике).

Более подробную информацию по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40 см. далее в "Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40 (для доз 10-40 единиц препарата в сутки)".

Более подробную информацию по проведению инъекций с помощью шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60 см. далее в "Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60 (для доз 30-60 единиц препарата в сутки)".

Применение в особых клинических группах пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Соликва СолоСтар у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет. Препарат Соликва СолоСтар можно применять у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Доза должна корректироваться индивидуально, исходя из мониторинга концентраций глюкозы в крови. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата Соликва СолоСтар не изучалось.

Коррекции дозы ликсисенатида у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы препарата Соликва СолоСтар .

Пациенты с почечной недостаточностью. Отсутствует терапевтический опыт применения ликсисенатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной почечной недостаточностью, поэтому применение ликсисенатида у этих групп пациентов противопоказано. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести может снижаться потребность в инсулине вследствие замедления метаболизма инсулина. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться частый мониторинг концентрации глюкозы в крови и коррекция дозы препарата Соликва СолоСтар .

В шприц-ручках Соликва СолоСтар содержится инсулин гларгин и ликсисенатид в фиксированном соотношении.

Лекарственная комбинация в шприц-ручке Соликва СолоСтар 10-40 предназначена для ежедневного введения от 10 до 40 ЕД инсулина гларгин и от 5 мкг до 20 мкг ликсисенатида.

• Никогда не используйте иглы повторно. В случае повторного использования иглы Вы можете не получить нужную Вам дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка), т.к. возможна закупорка иглы.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки. При использовании шприца Вы не сможете получить правильное количество препарата.

Сохраните эту инструкцию для обращения к ней за справками в будущем.

Важная информация

• Никогда не пользуйтесь одной шприц-ручкой одновременно с другим человеком – она предназначена для индивидуального использования.
• Никогда не пользуйтесь шприц-ручкой, если она повреждена или Вы не уверены в том, что она исправна.
• Всегда проводите тест на безопасность.
• Всегда имейте при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы, на тот случай, если они потеряются или станут неисправными.
• Перед тем как начать пользоваться шприц-ручкой, узнайте у медицинского работника, как правильно проводить подкожную инъекцию.
• В случае наличия у Вас затруднений при обращении с этой шприц-ручкой, например, в случае проблем со зрением, Вам может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Соликва СолоСтар .
• Перед использованием шприц-ручки, прочитайте эту инструкцию. Если Вы не будете следовать всем ее рекомендациям, Вы можете получить слишком много или слишком мало препарата.

Дополнительные средства, которые Вам потребуются:

• Новая стерильная игла (см. ШАГ 2).
• Спиртовая салфетка.
• Резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприц-ручек (см. раздел "Утилизация шприц-ручек").

Указание мест для проведения инъекций

Внешний вид шприц-ручки Соликва СолоСтар 10-40

* Вы можете не видеть плунжер, пока не введете несколько доз.

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Выньте новую шприц-ручку из холодильника не менее чем за 1 час до проведения инъекции. Введение холодного препарата является более болезненным.

A. Проверка названия и срока годности на этикетке шприц-ручки.

Удостоверьтесь в том, что у Вас правильный (нужный Вам) препарат. Шприц-ручка Соликва СолоСтар 10-40 имеет желтый цвет.

• Не используйте шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 10 единиц или больше 40 единиц препарата.
• Не используйте шприц-ручку после окончания срока годности

B. Снимите колпачок со шприц-ручки.

C. Проверьте прозрачность препарата.

• Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный, имеет окраску или содержит частицы.

D. Протрите резиновую герметизирующую пробку спиртовой салфеткой.

Если у Вас имеются другие шприц-ручки

• Если Вы имеете другие шприц-ручки, особенно важно удостовериться в том, что Вы взяли правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

• Не используйте иглы повторно. Всегда используйте новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию (загрязнение) иглы и инфекцию.
• Всегда используйте иглы, которые совместимы со шприц ручкой Соликва СолоСтар , например, иглы BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus), Юнифайн Пентипс Плюс (Unifine Pentips Plus), Инсупен (Insupen).

A. Возьмите новую иглу и удалите защитное покрытие.

B. Держите иглу прямо перед шприц-ручкой и прикрутите ее на шприц-ручку до фиксации. Не прилагайте чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снимите наружный колпачок иглы. Сохраните его для использования в дальнейшем.

D. Снимите внутренний колпачок с иглы и выбросьте его.

Обращение с иглами

• Будьте осторожны при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведите тест на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводите тест на безопасность - он проводится для проверки того, что шприц-ручка и игла работают надлежащим образом, а также для того чтобы быть уверенным, что Вы введете правильную дозу препарата.

A. Наберите 2 единицы препарата путем вращения селектора дозы до того момента, когда указатель дозы не окажется на отметке 2.

B. Нажмите до упора на кнопку ввода дозы.

• Если препарат выходит из кончика иглы, шприц-ручка работает правильно.

Если жидкость не показывается из кончика иглы:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, перед тем как покажется препарат.
• Если препарат не выходит из кончика иглы после третьего повтора этого шага, возможно, имеет место закупорка иглы. Если это произошло:
  • Замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2).
  • Затем повторите тест на безопасность (ШАГ 3).

• Не используйте шприц-ручку, если препарат все же не выходит из кончика иглы. Используйте новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в препарате. Это нормально, они не причинят Вам вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

• Используйте шприц-ручку только для введения однократной суточной дозы от 10 до 40 единиц препарата.
• Никогда не набирайте дозу и не нажимайте на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Удостоверьтесь в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

A. Вращайте селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной Вам дозой.

• Если Вы провернули селектор дозы дальше нужной Вам дозы, то можно повернуть его назад.
• Если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц препарата для нужной Вам дозы, селектор дозы остановится на количестве оставшихся в шприц-ручке единиц препарата.
• Если Вы не можете набрать всю назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите оставшиеся в шприц-ручке единицы препарата и используйте новую шприц-ручку для того, чтобы ввести недостающие единицы препарата до полной дозы. Только в этом случае допускается введение оставшейся дозы менее 10 единиц препарата. Всегда используйте другую шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40, чтобы дополнить необходимую Вам дозу, а не шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60.

Как читать показания окна дозы

• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная суточная доза менее 10 единиц препарата, которые показываются в виде белых цифр на черном фоне.

Единицы препарата в шприц-ручке

• Шприц-ручка содержит в общей сложности 300 единиц препарата. Вы может набирать Вашу дозу с шагом в 1 единицу.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 10 единиц или более 40 единиц препарата.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.

ШАГ 5: Введение дозы

Если Вы испытываете затруднения при нажатии на кнопку ввода дозы, не применяйте силу, так как это может повредить шприц-ручку. За помощью обратитесь к ШАГУ 5 E ниже.

A. Выберите место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Введите иглу в кожу, как Вам было показано Вашим медицинским работником.

• Не прикасайтесь пока к кнопке ввода дозы.

C. Поместите большой палец на кнопку ввода дозы. Затем нажмите до упора и удерживайте в этом положении.

• Не нажимайте на кнопку ввода дозы под углом - большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Нажимайте на кнопку ввода дозы, и когда вы увидите "0" в окне дозы, медленно досчитайте до 10.

• Это будет гарантировать, что Вы ввели полную дозу.

E. После удерживания кнопки ввода дозы и счета до 10 отпустите кнопку ввода. Затем извлеките иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку ввода

• Смените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем проведите тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку ввода, возьмите новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

ШАГ 6: Удаление иглы

• Будьте осторожны при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглой и перекрестную инфекцию.
• Никогда не надевайте внутренний колпачок иглы назад на использованную иглу.

A. Возьмите наружный колпачок иглы двумя пальцами. Держите иглу прямо и введите ее в наружный колпачок иглы.

• Если игла будет введена в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватите широкую часть наружного колпачка иглы. Прокрутите Вашу шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

• Если игла не снялась с первого раза, повторите попытку.

C. Выбросьте использованную иглу в резистентный к проколам контейнер (см. раздел "Утилизация шприц-ручки")

D. Закройте шприц-ручку ее колпачком

• Не помещайте шприц-ручку в холодильник

Срок использования

• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Как хранить шприц-ручку

Перед первым использованием

• Храните новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C.
• Шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования

• Храните шприц-ручку при температуре ниже 25 °C.
• Не помещайте шприц-ручку обратно в холодильник.
• Не нагревайте шприц-ручку.
• Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямого света.
• Никогда не храните шприц-ручку с присоединенной иглой.
• Храните шприц-ручку, закрытой колпачком, для защиты от света.
• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Обращение со шприц-ручкой

Обращайтесь со шприц-ручкой с осторожностью.

• Не роняйте шприц-ручку, избегайте ее удара о твердые поверхности.
• Если Вы думаете, что шприц-ручка, возможно, повреждена, не пытайтесь починить ее, используйте новую шприц-ручку.

Предохраняйте шприц-ручку от попадания пыли и грязи.

• Вы можете очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью. Не замачивайте, не мойте и не смазывайте шприц-ручку – это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки

• Снимите иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку.
• Утилизируйте использованные шприц-ручки согласно указаниям медицинского работника.

В шприц-ручках Соликва СолоСтар содержится инсулин гларгин и ликсисенатид в фиксированном соотношении.

Лекарственная комбинация в шприц-ручке Соликва СолоСтар 30-60 предназначена для ежедневного введения от 30 до 60 ЕД инсулина гларгин и от 10 мкг до 20 мкг ликсисенатида.

• Никогда не используйте иглы повторно. В случае повторного использования иглы Вы можете не получить нужную Вам дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка), т.к. возможна закупорка иглы.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки. При использовании шприца Вы не сможете получить правильное количество препарата.

Сохраните эту инструкцию для обращения к ней за справками в будущем.

Важная информация

• Никогда не пользуйтесь одной шприц-ручкой одновременно с другим человеком - она предназначена для индивидуального использования.
• Никогда не пользуйтесь шприц-ручкой, если она повреждена, или Вы не уверены в том, что она исправна.
• Всегда проводите тест на безопасность.
• Всегда имейте при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы, на тот случай, если они потеряются или станут неисправными.
• Перед тем как начать пользоваться шприц-ручкой, узнайте у медицинского работника, как правильно проводить подкожную инъекцию.
• В случае наличия у Вас затруднений при обращении с этой шприц-ручкой, например, в случае проблем со зрением, Вам может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Соликва СолоСтар .
• Перед использованием шприц-ручки, прочитайте эту инструкцию. Если Вы не будете следовать всем ее рекомендациям, Вы можете получить или слишком много или слишком мало препарата.

Дополнительные средства, которые Вам потребуются:

• Новая стерильная игла (см. ШАГ 2).
• Спиртовая салфетка.
• Резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприц-ручек (см. раздел "Утилизация шприц-ручек").

Указание мест для проведения инъекций

Внешний вид шприц-ручки Соликва СолоСтар 30-60

* Вы можете не видеть плунжер, пока не введете несколько доз.

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Выньте новую шприц-ручку из холодильника не менее чем за 1 час до проведения инъекции. Введение холодного препарата является более болезненным.

А. Проверка названия и срока годности на этикетке шприц-ручки.

• Удостоверьтесь в том, что у Вас правильный (нужный Вам) препарат. Шприц-ручка Соликва СолоСтар 30-60 имеет оливковый цвет.
• Не используйте шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 30 единиц или больше 60 единиц препарата.
• Не используйтешприц-ручку после окончания срока годности.

В. Снимите колпачок со шприц-ручки.

С. Проверьте прозрачность препарата.

• Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный, имеет окраску или содержит частицы.

D. Протрите резиновую герметизирующую пробку спиртовой салфеткой.

Если у Вас имеются другие шприц-ручки

• Если Вы имеете другие шприц-ручки, особенно важно удостоверится в том, что Вы взяли правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

• Не используйте иглы повторно. Всегда используйте новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию иглы и инфекцию.
• Всегда используйте иглы, которые совместимы со шприц ручкой Соликва СолоСтар , например, иглы компаний BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus), Юнифайн Пентипс Плюс (Unifine Pentips Plus), Инсупен (Insupen).

A. Возьмите новую иглу и удалите защитное покрытие.

B. Держите иглу прямо перед шприц-ручкой и прикрутите ее на шприц-ручку до фиксации. Не прилагайте чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снимите наружный колпачок иглы. Сохраните его для использования в дальнейшем.

D. Снимите внутренний колпачок с иглы и выбросьте его.

Обращение с иглами

• Будьте осторожны при обращении с иглами – это предотвратит повреждение иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведите тест на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводите тест на безопасность – он проводится для проверки того, что шприц-ручка и игла работают надлежащим образом, а также для того чтобы быть уверенным, что Вы введете правильную дозу препарата.

A. Наберите 2 единицы препарата путем вращения селектора дозы до того момента, когда указатель дозы не окажется на отметке 2.

B. Нажмите до упора на кнопку проведения инъекции.

• Если препарат выходит из кончика иглы, шприц-ручка работает правильно.

Если жидкость не показывается из кончика иглы:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3-х раз, перед тем как покажется препарат.
• Если препарат не выходит из кончика иглы после третьего повтора этого шага, возможно, имеет место закупорка иглы. Если это произошло:
  • Замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2).
  • Затем повторите тест на безопасность (см. ШАГ 3).

• Не используйте шприц-ручку, если препарат все же не выходит из кончика иглы. Используйте новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в препарате. Это нормально, они не причинят Вам вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

• Используйте шприц-ручку только для введения однократной суточной дозы от 30 до 60 единиц препарата.
• Никогда не набирайте дозу и нажимайте на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Удостоверьтесь в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

B. Вращайте селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной Вам дозой.

• Если Вы провернули селектор дозы дальше нужной Вам дозы, то можно повернуть его назад.
• Если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц препарата для нужной Вам дозы, селектор дозы остановится на количестве оставшихся в шприц-ручке единиц препарата.
• Если Вы не можете набрать всю назначенную Вам дозу, используйте новую шприц-ручку или введите оставшиеся в шприц-ручке единицы препарата и используйте новую шприц-ручку для того, чтобы ввести недостающие единицы препарата до полной дозы. Только в этом случае допускается введение оставшейся дозы менее 10 единиц препарата. Всегда используйте другую шприц-ручку Соликва СолоСтар 30-60, чтобы дополнить необходимую Вам дозу, а не шприц-ручку Соликва СолоСтар 10-40.

Как читать показания окна дозы

• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная суточная доза менее 30 единиц препарата, которые показываются в виде белых цифр на черном фоне.

Единицы препарата в шприц-ручке

• Шприц-ручка содержит в общей сложности 300 единиц препарата. Вы может набирать Вашу дозу с шагом в 1 единицу.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вы нуждаетесь в суточной дозе менее 30 единиц или более 60 единиц препарата.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.

ШАГ 5: Введение дозы

• Если Вы испытываете затруднения при нажатии на кнопку ввода дозы, не применяйте силу, так как это может повредить шприц-ручку. За помощью обратитесь к ШАГУ 5E ниже.

A. Выберите место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Введите иглу в кожу, как Вам было показано Вашим медицинским работником.

• Не прикасайтесь пока к кнопке ввода дозы.

C. Поместите большой палец на кнопку ввода дозы. Затем нажмите до упора и удерживайте в этом положении.

• Не нажимайте на кнопку ввода дозы под углом – большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Нажимайте на кнопку ввода дозы, и когда вы увидите "0" в окне дозы, медленно досчитайте до 10.

• Это будет гарантировать, что Вы ввели полную дозу.

E. После удерживания кнопки ввода дозы и счета до 10 отпустите кнопку ввода. Затем извлеките иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажимании на кнопку ввода

• Смените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем проведите тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку ввода, возьмите новую шприц-ручку.
• Никогда не используйте шприц для извлечения препарата из шприц-ручки.

ШАГ 6: Удаление иглы

• Будьте осторожны при обращении с иглами – это предотвратит повреждение иглой и перекрестную инфекцию.
• Никогда не надевайте внутренний колпачок иглы назад на использованную иглу.

A. Возьмите наружный колпачок иглы двумя пальцами. Держите иглу прямо и введите ее в наружный колпачок иглы.

• Если игла будет введена в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватите широкую часть наружного колпачка иглы. Прокрутите Вашу шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

• Если игла не снялась с первого раза, повторите попытку.

C. Выбросьте использованную иглу в резистентный к проколам контейнер (см. раздел "Утилизация шприц-ручки").

D. Закройте шприц-ручку ее колпачком.

• Не помещайте шприц-ручку в холодильник.

Срок использования

• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Как хранить шприц-ручку

Перед первым использованием

• Храните новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C.
• Шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования

• Храните шприц-ручку при температуре ниже 25 °C.
• Не помещайте шприц-ручку обратно в холодильник.
• Не нагревайте шприц-ручку.
• Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямого света.
• Никогда не храните шприц-ручку с присоединенной иглой.
• Храните шприц-ручку, закрытой колпачком, для защиты от света.
• Шприц-ручку можно применять только в течение 4 недель после начала использования.

Обращение со шприц-ручкой

Обращайтесь со шприц-ручкой с осторожностью.

• Не роняйте шприц-ручку, избегайте ее удара о твердые поверхности.
• Если Вы думаете, что шприц-ручка, возможно, повреждена, не пытайтесь починить ее, используйте новую шприц-ручку.

Предохраняйте шприц-ручку от попадания пыли и грязи

• Вы можете очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью. Не замачивайте, не мойте и не смазывайте шприц-ручку – это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки

• Снимите иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку.
• Утилизируйте использованные шприц-ручки согласно указаниям медицинского работника.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

• гиперчувствительность к ликсисенатиду, инсулину гларгин или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастропарез;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе).

С осторожностью

• Панкреатит в анамнезе (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида).
• У пациентов, одновременно принимающих препараты, требующие быстрой абсорбции из ЖКТ, имеющие узкий терапевтический индекс или нуждающиеся в тщательном клиническом мониторинге.

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в т.ч. тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг уровня гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром - очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) во время лечения препаратом Соликва СолоСтар являлись гипогликемия и НР со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже).

НР, связанные с применением препарата и наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, представлены по системно-органным классам в порядке убывания частоты их развития очень часто (≥10%); часто (≥1%; <10%); нечасто (≥ 0.1%; <1%); редко (≥ 0.01%; <0.1%); очень редко ( <0.01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости НР по имеющимся данным не представляется возможным).

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Эпизоды тяжелой гипогликемии, особенно, если они возникают повторно, могут привести к развитию неврологических нарушений. Случаи длительной или тяжелой гипогликемии могут представлять угрозу для жизни.

У многих пациентов признакам и симптомам нейрогликопении - недостатка глюкозы в головном мозге (чувство усталости, неадекватная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность или потеря сознания, судороги) предшествуют признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность, "холодный" пот, тахикардия, ощущение сердцебиения. В целом, чем значительнее и быстрее происходит снижение концентрации глюкозы крови, тем сильнее выражена адренергическая контррегуляция и ее проявления.

Документированные гипогликемические НР, протекающие с клинической симптоматикой, или тяжелые гипогликемические НР

* Документированная, протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, во время которого типичные симптомы гипогликемии сочетались с установленной плазменной концентрацией глюкозы в крови ≤ 70 мг/дл (3.9 ммоль/л).

** Тяжелая, протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, потребовавшим помощи других людей для того, чтобы активно ввести углеводы, глюкагон или провести другие мероприятия, направленные на поддержание основных жизненных функций организма.

Нарушения со стороны ЖКТ

НР со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея) часто регистрировались во время лечения. У пациентов, получающих лечение препаратом Соликва СолоСтар , частота случаев тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 8.4%, 2.2% и 2.2% (в клинических исследованиях LixiLan-O и LixiLan-L) и 5.5%, 0.8% и 1.2% соответственно (в клиническом исследовании LixiLan-G). НР со стороны ЖКТ в основном были умеренно выраженными и преходящими. У пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, частота тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 22.3%, 3% и 3.9% соответственно.

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщалось о развитии аллергической реакции (крапивница), возможно связанной с применением препарата Соликва СолоСтар , у 0.3% пациентов.

Во время пострегистрационного применения инсулина гларгин и ликсисенатида наблюдались случаи генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.

Иммуногенность (образование антител)

Применение препарата Соликва СолоСтар может привести к образованию антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду (см. раздел "Особые указания").

После 30 недель лечения препаратом Соликва СолоСтар в двух исследованиях фазы 3 (LixiLan-O и LixiLan-L) частота образования антител к инсулину гларгин составляла 21.0% и 26.2%. Примерно у 93% пациентов антитела к инсулину гларгин продемонстрировали перекрестную реактивность c человеческим инсулином. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43%. Наличие антител к инсулину гларгин и ликсисенатиду не оказывало клинически значимого влияния на безопасность или эффективность. В третьем клиническом исследовании 3 фазы (LixiLan-G) через 26 недель лечения у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , частота формирования антител к инсулину гларгин и ликсисенатиду составляла 17.4% и 44.5% соответственно.

Реакции в месте введения

У некоторых пациентов (1.7%), получающих инсулинотерапию, включая препарат Соликва СолоСтар , наблюдались эритема, локальный отек, зуд в месте инъекции. Эти явления обычно постепенно уменьшались и проходили без лечения.

ЧСС

При применении агонистов рецепторов ГПП1 сообщалось об увеличении ЧСС, а в некоторых исследованиях ликсисенатида также наблюдалось временное увеличение ЧСС. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений ЧСС.

Липодистрофия

П/к введение инъекционных препаратов, содержащих инсулин, может привести к развитию липоатрофии в месте инъекции (уменьшения подкожно-жировой ткани) или липогипертрофии (повышения плотности тканей). С целью уменьшения риска развития липодистрофии место инъекций следует менять при каждой новой инъекции в пределах одной из рекомендуемых областей (см. раздел "Режим дозирования".)

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Механизм действия

Препарат Соликва СолоСтар

Препарат Соликва СолоСтар является комбинированным препаратом, в состав которого входят два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия: инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, и ликсисенатид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП1). Действие препарата направлено на снижение концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи (постпрандиальной концентрации глюкозы в крови), что улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), но при этом минимизируется увеличение массы тела и риск развития гипогликемии.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, в т.ч. инсулина гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы крови, за счет увеличения потребления глюкозы периферическими тканями (в особенности, скелетными мышцами и жировой тканью) и подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП1. Рецептор ГПП1 является мишенью для нативного ГПП1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками и подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида, подобно действию эндогенного ГПП1, осуществляется через специфическое взаимодействие с рецепторами ГПП1, включая рецепторы ГПП1, находящиеся в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы. После приема пищи ликсисенатид активирует следующие физиологические реакции:

• увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
• замедление опорожнения желудка;
• подавление секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови. Одновременно подавляется секреция глюкагона. Кроме этого, ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость абсорбции глюкозы из пищи и ее поступление в системный кровоток. Было показано, что ликсисенатид в изолированных островках поджелудочной железы человека сохраняет функцию бета-клеток и предотвращает их гибель (апоптоз).

Фармакодинамические свойства

Препарат Соликва СолоСтар

Комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида не оказывает влияния на фармакологическое действие инсулина гларгин. Влияние комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на фармакологическое действие ликсисенатида в клинических исследованиях I фазы не изучалось.

Аналогично относительно постоянному профилю "концентрация/время" без выраженных пиков в течение 24 ч при введении только инсулина гларгин, при введении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид профиль "скорость утилизации глюкозы/время" был схожим, без выраженных пиков.

Длительность действия инсулинов, включая препарат Соликва СолоСтар , может варьировать как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента.

Инсулин гларгин

В клинических исследованиях инсулина гларгин (100 ЕД/мл) гипогликемическое действие в/в вводимого инсулина гларгин было приблизительно таким же, как и у человеческого инсулина (при в/в введении обоих препаратов в одинаковых дозах).

Ликсисенатид

В 28-дневном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 по оценке влияния ликсисенатида в дозах 5-20 мкг 1 или 2 раза в сутки на концентрацию глюкозы в крови после приема стандартного завтрака, ликсисенатид в дозах 10 мкг и 20 мкг 1 или 2 раза в сутки улучшал гликемический контроль за счет снижения как постпрандиальной (после приема пищи) концентрации глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак. Ликсисенатид, вводимый в этом исследовании утром в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, поддерживал статистически значимое снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови после завтрака, обеда и ужина.

Влияние на постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови

В 4-недельном исследовании в комбинации с метформином и в 8-недельном исследовании в комбинации с инсулином гларгин с/без метформина, ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, вводимый перед завтраком у пациентов с СД2, показал снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (кривая "концентрация глюкозы/время 0:30-4:30 ч") после пробного завтрака. Количество пациентов с 2-часовой постпрандиальной концентрацией глюкозы ниже 140 мг/дл (7.77 ммоль/л) составляло 69.3% после 28 дней лечения и 76.1% после 56 дней лечения.

Влияние на секрецию инсулина

У пациентов с СД2 монотерапия ликсисенатидом по сравнению с плацебо восстанавливает первую фазу секреции инсулина в глюкозозависимом режиме, увеличивая ее в 2.8 раз (90% доверительный интервал, 2.5-3.1) и увеличивает вторую фазу секреции инсулина в 1.6 раз (90% доверительный интервал 1.4-1.7) (измерялось по AUC).

Влияние на опорожнение желудка

После стандартизированного тестового приема меченной изотопом пищи, ликсисенатид замедлял опорожнение желудка, снижая за счет этого скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. У пациентов с СД2 при монотерапии ликсисенатидом эффект замедления опорожнения желудка сохранялся после 28 дней лечения.

Влияние на секрецию глюкагона

Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки в монотерапии демонстрировал снижение постпрандиальной концентрации глюкагона по сравнению с исходом после тестового приема пищи у пациентов с СД2. В плацебо-контролируемом гипогликемическом клэмп-исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, по оценке однократного введения ликсисенатида в дозе 20 мкг на секрецию глюкагона, реакция секреции глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови при гипогликемических состояниях сохранялась, несмотря на присутствие эффективных концентраций ликсисенатида в плазме крови.

Влияние на электрофизиологию сердца (интервал QT_c)

Влияние ликсисенатида на реполяризацию сердца было изучено в исследовании интервала QT_c (в дозе, в 1.5 раза превышающей рекомендуемую поддерживающую дозу), которое показало отсутствие какого-либо влияния ликсисенатида на реполяризацию желудочков.

Влияние на ЧСС

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений ЧСС.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность применения препарата Соликва СолоСтар были изучены в трех рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с активным контролем у пациентов с СД2:

• клиническое исследование (LixiLan-O) с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов;
• клиническое исследование (LixiLan-L) с активным контролем в сравнении с инсулином гларгин (переход с терапии базальным инсулином);
• клиническое исследование (LixiLan-G) с активным контролем в сравнении с агонистами рецепторов ГПП1 (переход с терапии агонистами рецепторов ГПП1).

Клиническое исследование LixiLan-O

В рандомизированном открытом 30-недельном клиническом исследовании (LixiLan-O) с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов, оценивались эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар (n=468) в сравнении с инсулином гларгин (n=466) и ликсисенатидом (n=233).

При добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар 74% (n=345) пациентов к 30-й неделе достигли значений гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) <7%, по сравнению с 59% (n=277) пациентов при добавлении только инсулина гларгин и 33% (n=77) пациентов при добавлении только ликсисенатида.

Снижение средних значений HbA1с к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.6%, а у пациентов в группах лечения инсулином гларгин и ликсисенатидом оно составляло -1.3% и -0.9% соответственно.

Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизились на 3.46 ммоль/л, а при добавлении инсулина гларгин или ликсисенатида на 3.27 ммоль/л и 1.5 ммоль/л соответственно.

Снижение средних значений постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при добавлении к лечению препарата Соликва СолоСтар составило -5,68 ммоль/л, по сравнению с -3.31 ммоль/л при добавлении только инсулина гларгин и -4.58 ммоль/л при добавлении только ликсисенатида.

К концу 30-недельного периода среднее значение изменения массы тела составило у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , -0.3 кг, а инсулин гларгин +1.1 кг. При добавлении ликсисенатида изменение массы тела составило -2.3 кг.

Клиническое исследование (LixiLan-L) (переход с базального инсулина)

В рандомизированном, 30-недельном, контролируемом, открытом, многоцентровом клиническом исследовании (LixiLan-L) с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар в сравнении с инсулином гларгин. В исследование было включено 736 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с базальным инсулином.

При применении препарата Соликва СолоСтар 54.9% пациентов (n=201) к 30-й неделе достигли HbA1c <7%, по сравнению с 29.6% пациентов (n=108) в группе лечения только инсулином гларгин.

Среднее значение снижения HbA1C к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.1%, а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин снижение HbA1C составило -0.6%.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизилась на 0.35 ммоль/л, а при применении инсулина гларгин на 0.47 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении препаратом Соликва СолоСтар составило -4.72 ммоль/л, по сравнению с -1.39 ммоль/л в группе инсулина гларгин.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -0.7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин - +0.7 кг.

Таким образом, лечение препаратом Соликва СолоСтар вызывало клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1c. Причем, достижение более низких значений HbA1c и большего снижения HbA1c при применении препарата Соликва СолоСтар не увеличивало частоту развития гипогликемии по сравнению с монотерапией инсулином гларгин.

Клиническое исследование (LixiLan-G) (переход с терапии агонистами рецепторов ГПП1)

В рандомизированном, 26-недельном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании (LixiLan-G) с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность препарата Соликва СолоСтар в сравнении с агонистами рецепторов ГПП1. В исследование было включено 514 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с агонистами рецепторов ГПП1.

При применении препарата Соликва СолоСтар 61.9% пациентов (n=156) к 30-й неделе достигли HbA1c <7%, по сравнению с 25.7% пациентов (n=65) в группе лечения агонистами рецепторов ГПП1.

Среднее значение снижения HbA1C к 30-й неделе у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило -1.0%, а у пациентов в группе лечения агонистами рецепторов ГПП1 снижение HbA1C составило -0.4%.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , к концу исследования снизилась на 2.28 ммоль/л, а при применении агонистов рецепторов ГПП1 на 0.60 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приема пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении препаратом Соликва СолоСтар составило -4.0 ммоль/л, по сравнению с -1.1 ммоль/л в группе агонистов рецепторов ГПП1.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших препарат Соликва СолоСтар , составило +1.9 кг, а у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП1, -1.1 кг.

• Сочетанное применение препарата Соликва СолоСтар и ингибиторов НГЛТ2 (натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа)

В рамках исследования LixiLan-G была доказана целесообразность сочетанного применения препарата Соликва СолоСтар и ингибиторов НГЛТ2 (подгруппа 26 пациентов). Данные, полученные в ходе исследования, указывают на то, что назначение препарата Соликва СолоСтар пациентам, у которых не удается достичь надлежащего контроля СД2 при применении ингибиторов НГЛТ2, ведет к благоприятному изменению уровня HbA1c в отличие от препаратов сравнения. У пациентов, принимавших ингибиторы НГЛТ2, и пациентов, не принимавших ингибиторы НГЛТ2, не наблюдалось повышенного риска развития гипогликемии и существенной разницы в совокупном профиле безопасности.

Исследования влияния ликсисенатида и инсулина гларгин на сердечно-сосудистую систему (ССС)

Влияние на развитие осложнений со стороны ССС терапии инсулином гларгин было установлена в клиническом исследовании ORIGIN, а ликсисенатидом - в клиническом исследовании ELIXA. Исследований влияния терапии фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на ССС не проводилось.

Инсулин гларгин. Клиническое исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) было открытым, рандомизированным исследованием, проведенным у 12537 пациентов, терапии препаратом Лантус (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в сравнении со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения (КССО). КССО определялось, как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Частота развития КССО в группах лечения препаратом Лантус и группах стандартной гипогликемической терапии была сопоставимой [отношение рисков (95% доверительный интервал) 1.02 (0.94, 1.11)].

В клиническом исследовании ORIGIN средняя частота развития рака (всех видов) [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.99 (0.88, 1.11)] или смерти от рака [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.94 (0.77, 1.15)] была сопоставимой между группами лечения.

Ликсисенатид. Клиническое исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в котором проводилась оценка осложнений со стороны ССС во время лечения ликсисенатидом у пациентов c СД2 (n=6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих событий, положительно расцененных Комитетом по оценке сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали комбинацию первичной конечной точки либо с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, либо с реваскуляризацией коронарных артерий. Также заранее запланированной вторичной конечной точкой было изменение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й неделе.

Частота возникновения событий из первичной конечной точки была сопоставимой в группе ликсисенатида и в группе плацебо: отношение рисков для ликсисенатида против плацебо составляло 1.017, с двусторонним 95% доверительным интервалом, составляющим 0.886-1.168. Одинаковые проценты между группами лечения наблюдались для вторичных конечных точек и для всех отдельных компонентов композитных конечных точек. Проценты пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, составляли 4.0% и 4.2% в группах ликсисенатида и плацебо, соответственно [отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.96 (0.75, 1.23)].

В группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо наблюдалось меньшее увеличение отношения альбумин/креатинин в моче к неделе 108, по сравнению с исходом: -10.04±3.53%; 95% доверительный интервал составлял -16.95%, -3.13%.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T_1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T_1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Препарат Соликва СолоСтар

Соотношение инсулина гларгин и ликсисенатида в препарате Соликва СолоСтар не оказывало значимого влияния на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида.

По сравнению с монотерапией ликсисенатидом, при введении препарата Соликва СолоСтар C_max ликсисенатида в плазме крови была ниже, в то время как AUC была в целом сопоставимой. Эти различия в фармакокинетике ликсисенатида при его введении в составе препарата Соликва СолоСтар и при введении только ликсисенатида не являлись клинически значимыми.

Всасывание

Препарат Соликва СолоСтар . После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Поступление инсулина гларгин в системный кровоток находилось в диапазоне 86-101% по сравнению с введением одного инсулина гларгин.

После п/к введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) ликсисенатида находилась в диапазоне 2.5-3.0 ч. После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид наблюдалось небольшое снижение C_max ликсисенатида на 22-34% по сравнению с раздельным одновременным введением инсулина гларгин и ликсисенатида, что не является клинически значимым.

Отсутствовали клинически значимые различия в скорости абсорбции при введении ликсисенатида подкожно в область передней стенки живота, бедра или плеча.

Распределение

Ликсисенатид. У человека ликсисенатид в умеренной степени (на 55%) связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Инсулин гларгин. Исследование метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показывает, что инсулин гларгин частично метаболизируется с карбоксильного конца бета-цепи в подкожном депо с образованием двух активных метаболитов с активностью in vitro, сходной с человеческим инсулином: М1 (21A-Gly-инсулин) и М2 (21A-Gly-дез-30B-Thr-инсулин). Неизмененный инсулин гларгин и продукты его деградации также присутствуют в системном кровотоке.

Ликсисенатид. Являясь пептидом, ликсисенатид выводится путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в почечных канальцах и метаболической деградации, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вступают в белковый обмен.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование оценивало фармакокинетику ликсисенатида 5 мкг при однократном введении у лиц с различной степенью нарушения функции почек [которая вычислялась с помощью формулы Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина (КК)] по сравнению со здоровыми лицами. Не наблюдалось значимых различий в средних значениях C_max и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК 60-90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 51%, а у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 87%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

• Ликсисенатид

Т.к. ликсисенатид выводится, главным образом, почками, фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени не проводилось. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.

Возраст, раса, пол и масса тела

• Инсулин гларгин

Влияние возраста, расы и пола на фармакокинетику инсулина гларгин до настоящего времени не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых, проведенных с инсулином гларгин (100 ЕД/мл), анализ подгрупп, проведенный по возрасту, расовой и половой принадлежности, не показал различий в отношении безопасности и эффективности.

• Ликсисенатид

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст, масса тела, раса и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

• Препарат Соликва Солостар

Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику препарата Соликва Солостар до настоящего времени не оценивалось.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Беременность

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по применению в период беременности препарата Соликва СолоСтар , инсулина гларгин или ликсисенатида.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность ликсисенатида; отсутствие эмбриотоксичности и тератогенности инсулина гларгин.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Соликва СолоСтар противопоказан при беременности (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида).

При планировании беременности или ее наступлении лечение препаратом Соликва СолоСтар следует прекратить.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении в грудное молоко человека инсулина гларгин или ликсисенатида. Применение препарата Соликва СолоСтар в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследования, проведенные на животных с инсулином гларгин и ликсисенатидом, не показали их непосредственного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Противопоказание: возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе).

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Препарат Соликва СолоСтар противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения кетоацидоза.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее частой нежелательной реакцией во время лечения препаратом Соликва СолоСтар . Гипогликемия может наблюдаться, если доза препарата Соликва СолоСтар выше, чем потребность в нем.

Факторы, повышающие предрасположенность к гипогликемии, требуют тщательного мониторинга и могут потребовать коррекцию режима дозирования. К этим факторам относятся:

• изменение места инъекции;
• повышение чувствительности к инсулину (например, из-за прекращения действия стрессовых факторов);
• непривычные, более тяжелые или более длительные физические нагрузки;
• сопутствующие заболевания (например, рвота, диарея);
• недостаточное потребление пищи;
• пропуск приема пищи;
• употребление алкоголя (этанола);
• некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• сопутствующая терапия некоторыми лекарственными препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При одновременном применении ликсисенатида и/или инсулина с производными сульфонилмочевины повышен риск развития гипогликемии, в связи с чем, препарат Соликва СолоСтар не следует применять в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Пролонгированное действие введенного п/к инсулина гларгин может замедлить выход пациента из состояния гипогликемии.

Дозу препарату Соликва СолоСтар следует подбирать индивидуально по клиническому эффекту и титроваться, исходя из потребности пациента в инсулине (см. раздел "Режим дозирования").

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП1 связано с риском развития острого панкреатита. Зарегистрировано несколько случаев острого панкреатита при применении ликсисенатида, хотя не было установлено причинно-следственной взаимосвязи между ними. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах панкреатита: длительно сохраняющиеся (персистирующие) сильные боли в животе. При подозрении на панкреатит применение препарата Соликва СолоСтар следует прекратить. При подтверждении диагноз острого панкреатита, не следует возобновлять лечение препаратом Соликва СолоСтар . Препарат Соликва СолоСтар следует применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение у пациентов с тяжелым заболеваниями ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП1 может быть связано с развитием НР со стороны ЖКТ. Препарат Соликва СолоСтар не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый гастропарез, и поэтому применение препарата Соликва СолоСтар у данных пациентов противопоказано.

Почечная недостаточность тяжелой степени

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности. Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью.

Одновременное применение лекарственных препаратов

Замедление опорожнения желудка ликсисенатидом может замедлять скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Препарат Соликва СолоСтар следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь лекарственные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, требуют тщательного клинического контроля или имеют узкий терапевтический индекс (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Дегидратация

Пациентов, получающих лечение препаратом Соликва СолоСтар , следует информировать о потенциальном риске дегидратации в связи с развитием НР со стороны ЖКТ и о соблюдении мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Образование антител

Применение препарата Соликва СолоСтар может вызывать образование антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может потребовать изменения дозы препарата Соликва СолоСтар с целью коррекции тенденции к развитию гипер- или гипогликемии.

Предотвращение ошибок при введении препарата

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости всегда проверять этикетку шприц-ручки перед каждым введением препарата, чтобы избежать случайного перепутывания между собой двух шприц-ручек Соликва СолоСтар , имеющих различные концентрации действующих веществ, или перепутывания с другими шприц-ручками с другими инъекционными противодиабетическими препаратами.

Для того чтобы избежать ошибок дозирования препарата и передозировки, пациенты и медицинские работники никогда не должны использовать шприц для извлечения препарата из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки Соликва СолоСтар .

Дополнительная информация

Не изучалось одновременное применение препарата Соликва СолоСтар с ингибиторами дипептидилпептидазы IV, производными сульфонилмочевины, глинидами, пиоглитазоном.

Вспомогательные вещества

Препарат Соликва СолоСтар содержит метакрезол, который может вызывать развитие аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациента к концентрации внимания и его реакция могут быть нарушены в результате развития гипогликемии или гипергликемии, или в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности для того, чтобы избежать развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно у тех пациентов, у которых ослаблено или отсутствует распознавание симптомов, предвещающих развитие гипогликемии, или у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии. В таких случаях должен быть рассмотрен вопрос о целесообразности управления транспортными средствами или механизмами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Исследования по взаимодействию препарата Соликва СолоСтар с другими лекарственными средствами не проводились.

Инсулин гларгин

Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, вследствие чего при их одновременном применении с инсулином может потребоваться коррекция дозы инсулина и особенно тщательное наблюдение, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови.

• Лекарственные средства, которые могут увеличивать гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии: пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, дизопирамид; фибраты; флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (MAO); пентоксифиллин; пропоксифен; противомикробные средства из группы сульфаниламидов.
• Лекарственные средства, которые могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина: глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметические препараты (такие как эпинефрин, сальбутамол, тербуталин); глюкагон, изониазид, производные фенотиазина; соматропин; гормоны щитовидной железы; эстрогены, прогестагены (например, в составе пероральных контрацептивов), ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин).
• Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и этанол могут, как усиливать, так и ослаблять гипогликемический эффект инсулина.
• Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой в некоторых случаях может развиваться гипергликемия.

Помимо этого, под воздействием симпатолитических лекарственных средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию) могут быть менее выражены или отсутствовать.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность протестированных изоферментов системы цитохрома P450 или транспортеров у человека.

Влияние задержки опорожнения желудка на абсорбцию принимаемых внутрь лекарственных препаратов

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может уменьшить скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме внутрь лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном или требующих тщательного клинического мониторинга. Если такие препараты следует принимать во время еды, пациентам следует рекомендовать их прием с тем приемом пищи, когда не вводится ликсисенатид. Лекарственные препараты для приема внутрь, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, такие как антибиотики, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

Гастрорезистентные препараты следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С парацетамолом

Коррекции доза парацетамола при одновременном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется, однако в случае необходимости быстрого начала действия парацетамола, его следует принимать через 1-4 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар в виду возможного увеличения T_max парацетамола в плазме крови.

С пероральными контрацептивными препаратами

Пациенткам, применяющим пероральные контрацептивные препараты, следует рекомендовать принимать не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С аторвастатином

Пациентам, принимающим аторвастатин, следует рекомендовать его прием не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции препарата Соликва СолоСтар .

С варфарином

Коррекции дозы варфарина при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется, однако рекомендуется частый мониторинг МНО в начале и после окончания терапии препаратом Соликва СолоСтар .

С дигоксином

Коррекции дозы дигоксина при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется.

С рамиприлом

Коррекции дозы рамиприла при его совместном применении с препаратом Соликва СолоСтар не требуется.

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T_1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Симптомы: имеются ограниченные клинические данные в отношении передозировки препарата Соликва СолоСтар . Возможно развитие гипогликемии НР со стороны ЖКТ в случае превышения требуемой дозы препарата Соликва СолоСтар .

Лечение: эпизоды гипогликемии легкой степени выраженности обычно могут купироваться приемом легкоусвояемых углеводов внутрь. Может потребоваться коррекция дозы препарата, диеты или интенсивности физической нагрузки.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, вплоть до развития комы, судорог или неврологических нарушений могут купироваться внутримышечным/подкожным введением глюкагона или в/в введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный прием углеводов и наблюдение врача, т.к. после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.

В зависимости от клинических проявлений и симптомов следует начать терапию, поддерживающую основные жизненные функции, а доза препарата Соликва СолоСтар должна быть снижена до предписанной пациенту дозы.