Вегапрат и Глуразим

Принимают внутрь независимо от приема пищи, в любое время суток. Начальная доза - 1 мг 1 раз/сут, при необходимости дозу повышают до 2 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени доза составляет 1 мг 1 раз/сут.

Учитывая гетерогенность и мультисистемную природу болезни Гоше, дозу устанавливают индивидуально после клинической оценки всех проявлений заболевания.

Вводят в/в капельно.

Начальная доза - 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. (в среднем через 6 мес отмечается улучшение гематологических показателей и симптомов со стороны внутренних органов). Продолжение лечения способствует приостановлению прогрессирования болезни и уменьшению выраженности симптоматики со стороны костной системы. Применение в дозе 2.5 ЕД/кг 3 раза в нед. или 15 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. способствует улучшению гематологических параметров, уменьшению размеров печени и селезенки, но не влияет на симптомы со стороны костной системы.

Контрольное обследование пациентов рекомендуется проводить 1 раз в 6-12 мес.

Дозу рекомендуется корректировать (повышать или снижать) в зависимости от выраженности симптомов.

Нарушение функции почек, требующее проведения диализа; перфорация или обструкция кишечника вследствие анатомических или функциональных нарушений стенки кишечника, механическая кишечная непроходимость, тяжелое воспаление кишечника, в т.ч. болезнь Крона, язвенный колит и токсический мегаколон/мегаректум; повышенная чувствительность к прукалоприду.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, ректальное кровотечение, метеоризм, патологические кишечные шумы; нечасто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия.

Общие реакции: часто - слабость; нечасто - лихорадка, плохое самочувствие.

Со стороны пищеварительной системы: 10-16% - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны ЦНС: 10-16% - головная боль, головокружение.

Дерматологические реакции: 10-16% - кожные высыпания.

Аллергические реакции: 3% - генерализованный зуд, ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм.

Местные реакции: дискомфорт, зуд и жжение кожи, отек в месте венепункции.

Прочие: 10-16% - повышение температуры тела, "приливы" крови к лицу.

Средство, повышающее моторику кишечника, дигидробензофуранкарбоксамид. Действие на моторику кишечника, скорее всего, обусловлено селективностью и высоким сродством прукалоприда к серотониновым 5-HT₄-рецепторам.

Рекомбинантная макрофаг-нацеленная бета-глюкоцереброзидаза - аналог лизосомальной бета-глюкоцереброзидазы человека. Очищенная имиглюцераза - мономерный гликопротеин, в состав которого входят 497 аминокислотных остатков и олигосахаридный компонент. Болезнь Гоше характеризуется функциональной недостаточностью ферментативной активности бета-глюкоцереброзидазы и приводящей к накоплению липида глюкоцереброзида в макрофагах, которые становятся переполненными и носят название "клетки Гоше". Клетки Гоше обычно обнаруживаются в печени, селезенке, костном мозге, иногда - в легких, почках и кишечнике. Вторичные гематологические проявления включают тяжелую анемию и тромбоцитопению, которые сочетаются с характерной прогрессирующей гепатоспленомегалией. Изменения костей являются общими и часто наиболее ослабляющими и инвалидизирующими последствиями болезни Гоше. К ним относятся: остеонекроз, остеопения с вторичными патологическими переломами, недостаточное ремоделирование, остеосклероз. Имиглюцераза компенсирует функциональную недостаточность ферментативной активности бета-глюкоцереброзидазы: катализирует гидролиз липида - глюкоцереброзида, в результате чего образуются глюкоза и церамид (в соответствии с нормальным путем деградации жиров).

После в/в введения в течение 1 ч 4 доз (7.5, 15, 30, 60 ЕД/кг) имиглюцеразы устойчивое повышение ферментативной активности достигается к 30 мин. После завершения инфузии ферментативная активность плазмы быстро снижается.

После однократного приема внутрь прукалоприд быстро всасывается из ЖКТ. После приема в дозе 2 мг C_max достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90%. Прием во время еды не влияет на биодоступность. Прукалоприд широко распределяется в организме, V_d в равновесном состоянии составляет 567 л. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз/сут C_min и C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2.5 и 7 нг/мл соответственно.

Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме 1 раз/сут фармакокинетика не зависит от длительности приема.

Метаболизм прукалоприда в печени человека in vitro протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов. После перорального приема человеком ¹⁴C-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживаются 8 метаболитов. Основной метаболит (R107504, образующийся путем О-деметилирования прукалоприда и окисления образующегося спирта до карбоксикислоты) составляет менее 4% дозы. Как показали исследования с радиоактивной меткой, около 85% активного вещества остается в неизмененном виде; метаболит R107504 присутствует в плазме в небольшом количестве.

Большая часть перорально принятой дозы выводится в неизмененном виде (примерно 60% почками и по крайней мере 6% с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный T_1/2 - примерно 1 день.

Не рекомендуется применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В клинических исследованиях зарегистрированы случаи выкидыша, хотя, учитывая наличие других факторов риска, связь этих явлений с применением прукалоприда остается недоказанной.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Прукалоприд выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах влияние на новорожденных/грудных детей маловероятно. Данные о применении у кормящих матерей отсутствуют.

В доклинических исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства; какого-либо влияния на фертильность особей мужского и женского пола.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми и клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (заболеваниями печени, легких, сердечно-сосудистыми, неврологическими, эндокринными заболеваниями, психическими расстройствами, онкологическими заболеваниями, СПИД) не изучалось, с особой осторожностью применять у пациентов с нарушениями сердечного ритма или ИБС в анамнезе.

Из-за специфического механизма действия прукалоприда (стимуляция моторики кишечника) увеличение суточной дозы более 2 мг вряд ли приведет к усилению эффекта. Если прием прукалоприда 1 раз/сут в течение 4 недель не дает эффекта, следует повторно обследовать больного и определить целесообразность продолжения лечения.

При тяжелой диарее может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, и рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции для предотвращения снижения эффективности пероральных контрацептивов.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В некоторых случаях с применением прукалоприда было связано развитие головокружения и слабости, особенно в первые дни лечения, что может влиять на способность управлению транспортными средствами и движущимися механизмами.

Необходим периодический контроль за образованием IgG антител к имиглюцеразе. В первый год терапии IgG антитела к имиглюцеразе образуются примерно у 15% больных. Появление IgG антител чаще всего происходит в первые 6 мес лечения и редко - после 12 мес терапии.

Во время лечения каждые 2-3 мес следует контролировать активность кислой фосфатазы и АПФ (по мере продолжительности лечения их активность должна снижаться). Эффективность терапии можно контролировать также по уровню активности АЛТ, АСТ каждые 6-12 мес (снижение их активности также указывает на положительный клинический эффект). Каждые 6-12 мес необходим контроль концентрации билирубина, Ca2+, креатинина, электролитов и фосфора.

Для оценки эффективности терапии ежемесячно следует контролировать содержание Hb и тромбоцитов (увеличение их количества свидетельствует об эффективности терапии). Каждые 6 мес следует контролировать размеры печени и селезенки (должны уменьшаться).

Каждые 1-2 года больным показана МРТ длинных костей (при положительном клиническом эффекте их характеристики должны улучшаться). У больных, имеющих антитела к имиглюцеразе, чаще возникают реакции повышенной чувствительности. В подобных случаях рекомендуется премедикация антигистаминными препаратами и/или ГКС, а также снижение частоты инфузий.

С осторожностью применять у детей.

Данные in vitro свидетельствуют о слабой способности прукалоприда к взаимодействию, и в терапевтических концентрациях он вряд ли влияет на осуществляемый ферментами системы цитохрома метаболизм одновременно применяемых препаратов. Хотя прукалоприд может слабо связываться с Р-гликопротеином, в клинически значимых концентрациях он не тормозит активности P-гликопротеина.

Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут увеличивал AUC прукалоприда примерно на 40%. Этот эффект не является клинически значимым, и, скорее всего, связан с подавлением осуществляемого Р-гликопротеином активного транспорта прукалоприда в почках. Такое же взаимодействие, как с кетоконазолом, может наблюдаться и с другими активными ингибиторами Р-гликопротеина, например, верапамилом, циклоспорином А и хинидином. Прукалоприд, скорее всего, также транспортируется в почках и другими переносчиками. Теоретически, подавление активности всех переносчиков, участвующих в активной секреции прукалоприда в почках (включая Р-гликопротеин), может увеличивать уровень его системного воздействия на 75%.

При одновременном применении прукалоприда и эритромицина концентрация последнего в плазме крови повышается на 30%. Механизм этого взаимодействия до конца не ясен, но имеющиеся данные указывают на то, что оно, скорее всего, является не результатом прямого действия прукалоприда, а следствием высокой вариабельности фармакокинетики самого эритромицина.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Атропиноподобные вещества могут ослаблять эффекты прукалоприда, опосредуемые через серотоновые 5-НТ₄ -рецепторы.