Ведикардол и Коэйт-ДВИ

• артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с диуретиками);
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилии A) и приобретенных дефицитах фактора свертывания крови VIII.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

При артериальной гипертензии начальная доза - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем - по 25 мг 1 раз/сут, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделение этой дозы на 2 приема в сутки).

При ИБС, стенокардии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня терапии, затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза/сут, при массе более 85 кг - по 50 мг 2 раза/сут. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью составляет по 25 мг 2 раза/сут, независимо от их массы тела.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол . Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол . Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол , пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.

Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Ведикардол не требуется.

Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол не требуется.

Ведикардол противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Препарат следует вводить в/в медленно струйно или капельно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Количество вводимого фактора VIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в МЕ (соответствует Международному Стандарту для фактора VIII в плазме). 1МЕ активности фактора VIII равна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет дозы основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фактора VIII на кг массы тела активность фактора VIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности.

Необходимая доза препарата Коэйт-ДВИ рассчитывается по следующей формуле:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение фактора VIII (%) / 2%/МЕ/кг.

Пример, ребенок массой тела 15 кг:

Необходимая доза (МЕ) = 15 кг х 100% / 2%/МЕ/кг = 750 ME

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Легкие (несильные поверхностные или ранние) кровотечения могут прекращаться при введении препарата в дозе 10 МЕ/кг массы тела, что приводит к повышению уровня фактора VIII примерно на 20% in vivo. До появления признаков дальнейшего кровотечения повторного введения не требуется.

При умеренных кровотечениях (например, одиночные гемартрозы, определенные травмы) уровень фактора VIII следует поднимать на 30-50% путем введения препарата в дозе 15-25 МЕ/кг массы тела. При необходимости продолжения терапии повторное введение может осуществляться в дозе 10-15 МЕ/кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для достижения гемостаза у пациентов с тяжелыми (угрожающими жизни) кровотечениями или кровотечениями в жизненно важные органы (например, ЦНС, заглоточное или забрюшинное пространство, влагалище подвздошно-поясничной мышцы) уровень фактора VIII необходимо увеличить на 80-100% от нормального. Этого можно достичь при введении Коэйт-ДВИ из расчета 40-50 МЕ/кг массы тела. Поддерживающая доза составляет 20-25 МЕ/кг массы тела и вводится каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для осуществления крупных хирургических вмешательств уровень фактора VIII следует поднять примерно до 100% путем введения предоперационно препарата Коэйт-ДВИ в дозе 50 МЕ/кг массы тела. Уровень фактора VIII следует контролировать до и во время всего операционного периода для подтверждения адекватности заместительной терапии. Для поддержания гемостатического уровня могут понадобиться повторные введения каждые 6-12 ч в течение 10-14 дней после операции. Интенсивность необходимой заместительной терапии фактора VIII зависит от типа хирургического вмешательства и последующего послеоперационного режима. Гемостаз для мелких хирургических вмешательств может быть обеспечен менее интенсивным лечебным режимом.

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуется введение препарата в дозе 20-40 ME/на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Раствор препарата готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20°-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

Правила приготовления и введения раствора

Флаконы с растворителем и концентратом следует нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С). После удаления защитных крышек с флаконов следует продезинфицировать резиновые пробки обоих флаконов. Далее следует удалить защитное покрытие в виде изолирующей пленки с пластикового картриджа иглы для переноса и проткнуть пробку флакона с растворителем. Удалить оставшуюся часть пластикового картриджа, перевернуть флакон с растворителем и проткнуть с помощью иглы, расположенной под углом, резиновую пробку флакона с концентратом. Растворитель поступит во флакон под действием вакуума. Флакон с растворителем следует держать под углом к флакону с концентратом. После удаления флакона с растворителем и иглы следует энергично вращать флакон до полного растворения, не вызывая излишнего образования пены. После полного растворения порошка следует набрать раствор в шприц через прилагающуюся иглу с фильтром. Далее следует заменить иглу с фильтром на иглу для инъекций и ввести раствор в/в. Если пациенту требуется ввести более одного флакона, то содержимое двух флаконов может быть набрано в один шприц через разные неиспользованные иглы с фильтром перед присоединением инъекционной иглы.

Продолжительность введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и обычно составляет 5-10 мин.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• брадикардия (менее 60 уд./мин);
• СССУ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• стенокардия Принцметала;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая форма ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• метаболический ацидоз;
• пациенты, получающие в/в терапию верапамилом или дилтиаземом, из-за возможности развития тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин) и артериальной гипотензии;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к карведилолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью: AV-блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами МАО, почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, беременность.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), слабость; редко - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), депрессия, лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия, AV-блокада II-III степени; редко - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), периферические отеки (в т.ч. генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей), стенокардия, выраженное снижение АД, синкопальные состояния (включая пресинкопальные), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; редко - запор, рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных), заложенность носа.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсация уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек, недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение потенции.

Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия.

Прочие: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; очень редко - гриппоподобный синдром, обострение течения псориаза, боли в конечностях; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, чиханье.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание вплоть до развития анафилактического шока; редко - повышение температуры тела.

При введении препарата в высоких дозах : у пациентов с группами крови А(II), В(III) или AB(IV) может отмечаться гемолиз.

Местные реакции: в отдельных случаях - чувство жжения в месте инъекции.

Альфа- и бета-адреноблокатор.

Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает ОПСС. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приеме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Препарат снижает ЧСС незначительно. У пациентов с ИБС оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза.

Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Коэйт-ДВИ - концентрат фактора свертывания крови VIII, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированной (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Механизм действия препарата обусловлен включением активированного фактора VIII в многоступенчатый процесс свертывания крови - в конечном итоге препарат способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

Применение препарата обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у пациентов с гемофилией А.

Коэйт-ДВИ содержит также фактор Виллебранда естественного происхождения.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31%).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счет R(+)-стереоизомера, связанного с альбуминами). V_d - около 2 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (имеет эффект "первого прохождения" через печень).

Реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.

Выведение

T_1/2 карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, T_1/2 и плазменные C_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

После введения препарата Коэйт-ДВИ повышение активности фактора VIII в плазме составляет от 80 до 120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фактора VIII in vivo через 10 мин после введения препарата Коэйт-ДВИ в среднем составило 1.9% на кг массы тела.

Активность фактора VIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фактора VIII остается в сосудистом русле.

Последующая, медленная фаза, возможно, отражает распад фактора VIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8 до 20 ч, в среднем 16.12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фактора VIII.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол грудное вскармливание необходимо прекратить.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания крови VIII человека при беременности и лактации, не проводились.

Поэтому применение препарата Коэйт-ДВИ при беременности и в период лактации возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, матери или грудного ребенка.

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отеков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол , а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Ведикардол с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд./мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.

С осторожностью назначают Ведикардол пациентам с эндокринными расстройствами, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).

Рекомендуется регулярное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении препарата Ведикардол и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

В начале терапии препаратом Ведикардол или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.

При назначении препарата Ведикардол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), ИБС и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ, не получающим внутрь или ингаляционно бета₂-адреномиметики, Ведикардол назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Ведикардол в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол .

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слезной жидкости.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в начале терапии и при увеличении дозы препарата Ведикардол .

В случае развития аллергических реакций следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от характера аллергической реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются антигистаминные препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

При использовании человеческой плазмы или препаратов, приготовленных из нее, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако при использовании препарата Коэйт-ДВИ риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательное медицинское обследование и отбор доноров, а ткже и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки три-N-бутил фосфатом/полисорбатом 80 с последующей тепловой обработкой при 80°С в течение 72 ч с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусов гепатита С, А и В;
• конечный продукт очищается при помощи гелевой хроматографии, что обеспечивает двойной эффект: уменьшение количества три-N-бутил фосфата и полисорбата 80 и увеличение чистоты фактора VIII.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что инфицирование парвовирусом В19 во время беременности может привести к развитию инфекционного заболевания у плода. Также существует повышенный риск инфицирования парвовирусом В19 у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фактора VIII, в т.ч. препаратом Коэйт-ДВИ, рекомендуется проведение вакцинации больных против гепатитов А и В.

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител к фактору VIII. Эти антитела относятся к классу иммуноглобулинов G, направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетезда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетезда метод). Риск появления нейтрализующих антител коррелирует с применением препаратов человеческого фактора VIII, наибольший риск их появления существует в первые 20 дней введения препарата Коэйт-ДВИ. Редко нейтрализующие антитела могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления нейтрализующих антител следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование пациентов, находящихся на лечении препаратом Коэйт-ДВИ.

Если при помощи рассчитанной дозы не удается достичь ожидаемой концентрации фактора VIII, или, если не удается контролировать кровотечение после введения рассчитанной дозы, следует заподозрить наличие у пациента нейтрализующих антител к фактору VIII, наличие и уровень которых должно быть подтверждено лабораторно соответствующими тестами. В случае наличия нейтрализующих антител, необходимая доза фактора VIII существенно варьирует и доза может определяться лишь клиническим ответом. Некоторые пациенты с низким титром нейтрализующих антител (до 10 БЕ) могут продолжить лечение препаратом Коэйт-ДВИ. У пациентов с более высоким титром может быть необходимо использование других лекарственных средств. Лечение иммунологической толерантности с использованием повторных доз концентрата фактора VIII, вводимых по заранее расписанной схеме, может привести к исчезновению нейтрализующих антител. Наиболее успешным были режимы применения высоких доз фактора VIII, вводимых как минимум, 1 раз/сут. Однако считающегося наиболее эффективным режима введения какой-либо определенной дозы выработано не было.

Препарат Коэйт-ДВИ содержит изоагглютинины групп крови в количестве, не являющемся клинически значимом при введении небольших объемов препарата. В случае необходимости введения больших или часто повторяемых доз у пациентов с группами крови А, В или АВ необходимо контролировать уровень гематокрита, а также прямую пробу Кумбса, для своевременного выявления признаков прогрессирующей анемии.

При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что важно для пациентов, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Препарат Коэйт-ДВИ нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, т.к. это может ухудшить эффективность и безопасность препарата. Желательно промывать общий венозный доступ физиологическим раствором перед и после введения Коэйт-ДВИ.

Использование в педиатрии

Следует с осторожностью применять препарат Коэйт-ДВИ у детей в возрасте до 6 лет, редко получавших лечение препаратами фактора VIII.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Коэйт-ДВИ не оказывает влияния на способность выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты двигительных реакций.

Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых, гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (нитраты).

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, в т.ч. производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.

Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут повышать риск нарушения AV-проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение верапамила и дилтиазема одновременно с приемом карведилола противопоказано.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-)-стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+)-стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-)-стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

НПВП уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров (агонистов β-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин по 0.5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - вводят симпатомиметики (норэпинефрин /норадреналин/, эпинефрин /адреналин/, добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.

Симптомы передозировки препарата Коэйт-ДВИ не известны.