Ведикардол и Кстанди

• артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с диуретиками);
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

При артериальной гипертензии начальная доза - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем - по 25 мг 1 раз/сут, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделение этой дозы на 2 приема в сутки).

При ИБС, стенокардии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня терапии, затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза/сут, при массе более 85 кг - по 50 мг 2 раза/сут. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью составляет по 25 мг 2 раза/сут, независимо от их массы тела.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол . Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол . Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол , пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.

Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Ведикардол не требуется.

Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол не требуется.

Ведикардол противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Принимают внутрь в дозе 160 мг 1 раз/сут.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг 1 раз/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• брадикардия (менее 60 уд./мин);
• СССУ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• стенокардия Принцметала;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая форма ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• метаболический ацидоз;
• пациенты, получающие в/в терапию верапамилом или дилтиаземом, из-за возможности развития тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин) и артериальной гипотензии;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к карведилолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью: AV-блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами МАО, почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, беременность.

Тяжелое нарушение функции печени; повышенная чувствительность к активному веществу.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), слабость; редко - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), депрессия, лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия, AV-блокада II-III степени; редко - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), периферические отеки (в т.ч. генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей), стенокардия, выраженное снижение АД, синкопальные состояния (включая пресинкопальные), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; редко - запор, рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных), заложенность носа.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсация уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек, недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение потенции.

Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия.

Прочие: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; очень редко - гриппоподобный синдром, обострение течения псориаза, боли в конечностях; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, чиханье.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - отек языка, отек губ, отек глотки.

Психические расстройства: часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, гипертензия; неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы; неизвестно - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Прочие: очень часто - астения/усталость; часто - падения.

Альфа- и бета-адреноблокатор.

Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает ОПСС. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приеме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Препарат снижает ЧСС незначительно. У пациентов с ИБС оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза.

Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Противоопухолевое лекарственное средство, антиандроген. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31%).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счет R(+)-стереоизомера, связанного с альбуминами). V_d - около 2 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (имеет эффект "первого прохождения" через печень).

Реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.

Выведение

T_1/2 карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, T_1/2 и плазменные C_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5.8 суток (от 2.8 до 10.2 суток), C_ss достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид кумулирует примерно в 8.3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1.25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

C_max энзалутамида в плазме крови у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84.2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_max энзалутамида и его активного метаболита составляет 16.6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12.7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Средний V_d энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). V_d энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0.52 и 0.564 л/ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84.6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13.6% - через кишечник (0.39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение у женщин противопоказано.

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отеков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол , а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Ведикардол с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд./мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.

С осторожностью назначают Ведикардол пациентам с эндокринными расстройствами, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).

Рекомендуется регулярное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении препарата Ведикардол и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

В начале терапии препаратом Ведикардол или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.

При назначении препарата Ведикардол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), ИБС и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ, не получающим внутрь или ингаляционно бета₂-адреномиметики, Ведикардол назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Ведикардол в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол .

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слезной жидкости.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в начале терапии и при увеличении дозы препарата Ведикардол .

Следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, в т.ч. травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.

В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При применении совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль MHO.

С осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится, главным образом, через печень, не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, перед началом применения энзалутамида следует оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых, гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (нитраты).

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, в т.ч. производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.

Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут повышать риск нарушения AV-проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение верапамила и дилтиазема одновременно с приемом карведилола противопоказано.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-)-стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+)-стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-)-стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

НПВП уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров (агонистов β-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Изофермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз/сут.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз/сут) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг 1 раз/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0.882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как С_max снизилась на 4% [СГО = 0.963 (90% ДИ: 0.834, 1.11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептический средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); бета-адреноблокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а также UGT1A1 , следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный Т_1/2 энзалутамида (5.8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1): на основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

В связи с тем, что андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин по 0.5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - вводят симпатомиметики (норэпинефрин /норадреналин/, эпинефрин /адреналин/, добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.