Ведикардол и Сурфактант-БЛ

• артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с диуретиками);
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;
• в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;
• в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

При артериальной гипертензии начальная доза - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения, затем - по 25 мг 1 раз/сут, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделение этой дозы на 2 приема в сутки).

При ИБС, стенокардии начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня терапии, затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами АПФ), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приема или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет по 25 мг 2 раза/сут, при массе более 85 кг - по 50 мг 2 раза/сут. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью составляет по 25 мг 2 раза/сут, независимо от их массы тела.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол . Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол . Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол , пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.

Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3.125 мг (возможно применение карведилола в другой дозе - 1/2 таб. по 6.25 мг с риской) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Ведикардол не требуется.

Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол не требуется.

Ведикардол противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO₂>0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребенка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребенок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО₂ < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

3. Лечение туберкулеза легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

• первые 2 недели - по 5 раз в неделю;
• последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета₂-адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• брадикардия (менее 60 уд./мин);
• СССУ;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• стенокардия Принцметала;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая форма ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• метаболический ацидоз;
• пациенты, получающие в/в терапию верапамилом или дилтиаземом, из-за возможности развития тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин) и артериальной гипотензии;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к карведилолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью: AV-блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами МАО, почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, беременность.

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

• внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;
• синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороки развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

• нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;
• нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

• склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), слабость; редко - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), депрессия, лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия, AV-блокада II-III степени; редко - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), периферические отеки (в т.ч. генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей), стенокардия, выраженное снижение АД, синкопальные состояния (включая пресинкопальные), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея; редко - запор, рвота; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных), заложенность носа.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсация уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек, недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение потенции.

Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия.

Прочие: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; очень редко - гриппоподобный синдром, обострение течения псориаза, боли в конечностях; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, чиханье.

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребенка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р_пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО₂). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО₂) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO₂). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Альфа- и бета-адреноблокатор.

Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)-стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан, главным образом, с блокадой α₁-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает ОПСС. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приеме бета-адреноблокаторов, развивается редко.

Препарат снижает ЧСС незначительно. У пациентов с ИБС оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза.

Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) и насыщение гемоглобина (Hb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1-1.5 ч и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31%).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счет R(+)-стереоизомера, связанного с альбуминами). V_d - около 2 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени (имеет эффект "первого прохождения" через печень).

Реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.

Выведение

T_1/2 карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, T_1/2 и плазменные C_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически манифестным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-)-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.

Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

• внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;
• синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороках развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отеков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол , а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Ведикардол с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд./мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.

С осторожностью назначают Ведикардол пациентам с эндокринными расстройствами, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).

Рекомендуется регулярное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении препарата Ведикардол и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

В начале терапии препаратом Ведикардол или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при переходе из положения "лежа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.

При назначении препарата Ведикардол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), ИБС и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ, не получающим внутрь или ингаляционно бета₂-адреномиметики, Ведикардол назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Ведикардол в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол .

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слезной жидкости.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в начале терапии и при увеличении дозы препарата Ведикардол .

Применение Сурфактанта-БЛ возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения.

Новорожденные

Важным фактором эффективности применения Сурфактанта-БЛ в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных является своевременное начало терапии, в течение первых суток (лучше первых часов) после рождения. Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность и уменьшает частоту побочных реакций.

Перед введением Сурфактанта-БЛ необходима стабилизация центральной гемодинамики и поддержание адекватного диуреза. Недопустимо спонтанное дыхание ребенка. В случае наличия или возникновения на фоне введения препарата спонтанного дыхания следует провести коррекцию параметров ИВЛ или использовать медикаментозную синхронизацию с аппаратом ИВЛ. Необходимо проверить правильность расположения (глубины стояния) интубационной трубки.

После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижения парциального напряжения углекислого газа, а также КОС крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль указанных показателей. Следует одновременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови для снижения риска развития гипероксии. Перед введением препарата необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза (снижает эффективность препарата). В первые минуты после микроструйного введения Сурфактанта-БЛ в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 4-6 ч после введения следует воздерживаться от дренирования содержимого бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что требует их санации и в более ранние сроки.

Профилактика легочных кровотечений при введении препарата состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока.

Взрослые

Терапию необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт.ст. Вопрос о применении Сурфактанта-БЛ при синдроме острого повреждения легких, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью, должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов полиорганной недостаточности.

После введения сурфактанта рекомендуется однократное раздувание легких удвоенным дыхательным объемом.

В случае снижения уровня оксигенации Hb после введения препарата более чем на 10% необходимо временно увеличить уровень положительного давления конца выдоха и FiO2.

Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых, гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (нитраты).

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, в т.ч. производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.

Препараты, повышающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.

Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут повышать риск нарушения AV-проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение верапамила и дилтиазема одновременно с приемом карведилола противопоказано.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-)-стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+)-стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-)-стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

НПВП уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров (агонистов β-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин по 0.5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - вводят симпатомиметики (норэпинефрин /норадреналин/, эпинефрин /адреналин/, добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_1/2 карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.