Везантра и Зенлистик

Пероральная контрацепция.

Функциональные нарушения менструального цикла (в т.ч. дисменорея без органической причины, дисфункциональная метроррагия); синдром предменструального напряжения.

Лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы: в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы; в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии; в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста ЛГРГ.

В различных лекарственных препаратах комбинация левонргестрел/этинилэстрадиол содержится в различных фиксированных дозах. Препараты могут содержать также разные виды таблеток, с различными фиксированными дозами компонентов. Поэтому конкретный лекарственный препарат, содержащий данную комбинацию, следует принимать строго в соответствии с инструкцией по применению.

Для приема внутрь.

Внутрь в составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 200 мг внутрь 2 раза/сут.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза; наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе; печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; тяжелая дислипопротеинемия; выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; беременность или подозрение на нее; период лактации (грудного вскармливания); период постменопаузы; возраст до 18 лет; одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных контрацептивных пероральных препаратов (КПК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний или факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• женщины с наследственным ангионевротическим отеком, хлоазмой, депрессией, эпилепсией.

Повышенная чувствительность к абемациклибу, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны репродуктивной системы: возможно - нагрубание молочных желез, снижение либидо, межменструальные кровотечения; редко - усиление выделений из влагалища, кандидоз влагалища.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота; редко - желтуха, гепатит, аденома печени, заболевания желчного пузыря (например, холелитиаз, холецистит), диарея.

Со стороны нервной системы: возможно - головная боль, подавленное настроение; при длительном приеме очень редко - увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии); при длительном приеме очень редко - снижение слуха.

Со стороны обмена веществ: возможно - увеличение массы тела; редко - повышение концентрации триглицеридов, глюкозы в крови, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможно - хлоазма; редко - кожная сыпь, выпадение волос; очень редко при длительном приеме - генерализованный зуд.

Прочие: редко - повышенная утомляемость, повышение АД, тромбозы и венозные тромбоэмболии; при длительном приеме очень редко - судороги икроножных мышц, огрубение голоса.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто - снижение числа лимфоцитов; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.

Со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сыпь; часто - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость

Общие реакции: очень часто - утомляемость, пирексия.

При монотерапии наиболее часто: ≥20%) - диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения; ≥10% - диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит, инфекции, утомляемость, пирексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение активности АЛТ и ACT.

Комбинированное гормональное контрацептивное средство для приема внутрь.

Контрацептивный эффект обусловлен двумя механизмами. Под влиянием левоноргестрела наступает блокада высвобождения рилизинг-факторов (ЛГ и ФСГ) гипоталамуса, угнетение секреции гипофизом гонадотропных гормонов, что ведет к торможению созревания и выхода готовой к оплодотворению яйцеклетки (овуляции). Этинилэстрадиол способствует сохранению высокой вязкости шеечной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов в полость матки.

Наряду с контрацептивным эффектом, при регулярном приеме препаратов, содержащих данную комбинацию, нормализуется менструальный цикл, благодаря восполнению уровня эндогенных гормонов гормональными компонентами.

Противоопухолевое средство, ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза/сут подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1.

При приеме внутрь активные вещества быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Время достижения C_max левоноргестрела - 2 ч, этинилэстрадиола - 1.5 ч. Оба компонента выделяются с грудным молоком. Активные вещества метаболизируются в печени. T_1/2 - 2-7 ч. Выведение левоноргестрела почками составляет 60%, 40% - через кишечник; этинилэстрадиола - 40% почками, 60% - через кишечник.

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой Т_max, равной 8 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (C_max и AUC) является пропорциональным дозе. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза/сут. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3.7 (58% CV, CV-коэффициент вариации) и 5.8 (65% CV) на основании C_max и AUC соответственно.

Связывание с с белками плазмы человека высокое - среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного V_d составляет приблизительно 747 л (68.6% CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохромов CYP3А с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (Ml8) и окисленного метаболита (Ml). Активность метаболитов N- дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса абемациклиба составляет 21.8 л/ч (39.8% CV), средний T_1/2 из плазмы - 24.8 ч (52.1% CV)

После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Абемациклиб может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед началом применения гормональной контрацепции и в последующем каждые 6 мес рекомендуется общемедицинское и гинекологическое обследование, включающее в себя цитологический анализ мазка с шейки матки, оценку состояния молочных желез, определение глюкозы крови, холестерина и других показателей функции печени, контроль АД, анализ мочи.

Применение пероральной контрацепции допускается не ранее, чем через 6 мес после перенесенного вирусного гепатита при условии нормализации функций печени.

При появлении резких болей в верхних отделах живота, гепатомегалии и признаков интраабдоминального кровотечения может возникнуть подозрение на наличие опухоли печени.

При нарушении функции печени во время приема препаратов, содержащих данную комбинацию, необходима консультация терапевта.

При появлении ациклических (межменструальных) кровотечений прием данной комбинации следует продолжать, т.к. в большинстве случаев эти кровотечения спонтанно прекращаются. Если ациклические (межменструальные) кровотечения не исчезают или повторяются, следует провести медицинское обследование для исключения органической патологии репродуктивной системы.

В случае рвоты или диареи прием препарата следует продолжать, применяя другой, негормональный метод контрацепции.

У курящих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний с серьезными последствиями (инфаркт миокарда, инсульт). Риск увеличивается с возрастом и в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (особенно у женщин старше 35 лет).

Прием препаратов, содержащих комбинацию левоноргестрел/этинилэстрадиол следует прекратить в следующих случаях: при появлении впервые или усилении мигренеподобной головной боли; при появлении непривычно сильной головной боли; при появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на ногах); при возникновении желтухи или гепатита без желтухи; при цереброваскулярных расстройствах; при появлении колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке; при остром ухудшении остроты зрения; при подозрении на тромбоз или инфаркт; при резком повышении АД; при возникновении генерализованного зуда; при учащении эпилептических припадков; за 3 месяца до планируемой беременности; ориентировочно за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства; при длительной иммобилизации; при наступившей беременности.

При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Необходимо контролировать симптомы развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

В зависимости от степени повышения активности АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы.

Эпизоды диареи могут приводить к дегидратации. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме абемациклиба возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Барбитураты, некоторые противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин), сульфаниламиды, производные пиразолона способны усиливать метаболизм входящих в состав препарата стероидных гормонов.

Снижение контрацептивной эффективности может наблюдаться и при одновременном назначении с некоторыми противомикробными средствами (в т.ч. с ампициллином, рифампицином, хлорамфениколом, неомицином, полимиксином В, сульфаниламидами, тетрациклинами), что связано с изменением микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с антикоагулянтами, производными кумарина или индандиона может потребоваться дополнительное определение протромбинового индекса и изменение дозы антикоагулянта.

При применении трициклических антидепрессантов, мапротилина, бета-адреноблокаторов возможно увеличение их биодоступности и токсичности.

При применении пероральных гипогликемических препаратов и инсулина возможно появление необходимости в изменении их дозы.

При сочетании с бромокриптином снижается его эффективность.

При сочетании с препаратами с потенциальным гепатотоксическим действием, например, с препаратом дантролен, наблюдается усиление гепатотоксичности, особенно у женщин старше 35 лет.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3.4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2.5 раза.

Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу абемациклиба и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол.

В период лечения следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и абемациклиба приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77%. Данная комбинация противопоказана.

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р- гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC на 35% на основании показателя C_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможно взаимодействие in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

Женщинам, получающим абемациклиб, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.