Везантра и Ридонекс

Пероральная контрацепция.

Функциональные нарушения менструального цикла (в т.ч. дисменорея без органической причины, дисфункциональная метроррагия); синдром предменструального напряжения.

В различных лекарственных препаратах комбинация левонргестрел/этинилэстрадиол содержится в различных фиксированных дозах. Препараты могут содержать также разные виды таблеток, с различными фиксированными дозами компонентов. Поэтому конкретный лекарственный препарат, содержащий данную комбинацию, следует принимать строго в соответствии с инструкцией по применению.

Для приема внутрь.

Индивидуальный. При приеме внутрь начальная доза для взрослых составляет 0.25-2 мг/сут, на 2-й день - 4 мг/сут. Далее дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо, при необходимости, скорректировать. Обычно оптимальная терапевтическая доза, в зависимости от показаний, находится в диапазоне 0.5-6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Максимальная доза: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.

Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза; наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе; печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; тяжелая дислипопротеинемия; выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; беременность или подозрение на нее; период лактации (грудного вскармливания); период постменопаузы; возраст до 18 лет; одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных контрацептивных пероральных препаратов (КПК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний или факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• женщины с наследственным ангионевротическим отеком, хлоазмой, депрессией, эпилепсией.

• период лактации;
• детский возраст до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

Опухоль мозга, кишечная непроходимость, заболевания почек и печени, передозировка лекарственными средствами, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний), заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, AV-блокада), обезвоживание, нарушение мозгового кровообращения, гиповолемия, болезнь Паркинсона, судороги (в т.ч. в анамнезе), злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT), беременность.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны репродуктивной системы: возможно - нагрубание молочных желез, снижение либидо, межменструальные кровотечения; редко - усиление выделений из влагалища, кандидоз влагалища.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота; редко - желтуха, гепатит, аденома печени, заболевания желчного пузыря (например, холелитиаз, холецистит), диарея.

Со стороны нервной системы: возможно - головная боль, подавленное настроение; при длительном приеме очень редко - увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии); при длительном приеме очень редко - снижение слуха.

Со стороны обмена веществ: возможно - увеличение массы тела; редко - повышение концентрации триглицеридов, глюкозы в крови, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможно - хлоазма; редко - кожная сыпь, выпадение волос; очень редко при длительном приеме - генерализованный зуд.

Прочие: редко - повышенная утомляемость, повышение АД, тромбозы и венозные тромбоэмболии; при длительном приеме очень редко - судороги икроножных мышц, огрубение голоса.

Рисперидон обычно переносится хорошо. В ряде случаев побочные эффекты нельзя отличить от признаков основного заболевания.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония); часто - головокружение, сонливость, неясность зрения; нечасто - снижение способности к концентрации внимания, повышенная утомляемость; очень редко - бессонница, мания или гипомания, тревожность, ажитация, инсульт (у пожилых больных с предрасполагающими факторами).

У больных шизофренией: нечасто - гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения, преимущественно языка и/или лица); редко - ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня КФК), нарушения терморегуляции; нет данных о частоте возникновения эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительиой системы: часто - тошнота или рвота, диспепсия, сухость во рту, запоры, боль в животе; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, гипо- или гиперсаливация, анорексия, повышение или снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - рефлекторная тахикардия; нечасто - ортостатическая гипотензия или повышение АД.

Со стороны органов кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - галакторея, нарушения менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела; редко - гинекомастия; очень редко - гипергликемия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушения эрекции, приапизм; нечасто - нарушения эякуляции, нарушения оргазма, недержание мочи.

Аллергические реакции: часто - ринит, сыпь; нечасто - ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сухость кожи, гиперпигментация, себорея.

Прочие: часто - артралгия.

Резкая отмена антипсихотических средств может привести к появлению признаков отмены.

Комбинированное гормональное контрацептивное средство для приема внутрь.

Контрацептивный эффект обусловлен двумя механизмами. Под влиянием левоноргестрела наступает блокада высвобождения рилизинг-факторов (ЛГ и ФСГ) гипоталамуса, угнетение секреции гипофизом гонадотропных гормонов, что ведет к торможению созревания и выхода готовой к оплодотворению яйцеклетки (овуляции). Этинилэстрадиол способствует сохранению высокой вязкости шеечной слизи, что затрудняет попадание сперматозоидов в полость матки.

Наряду с контрацептивным эффектом, при регулярном приеме препаратов, содержащих данную комбинацию, нормализуется менструальный цикл, благодаря восполнению уровня эндогенных гормонов гормональными компонентами.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола; оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотические лекарственные средства (нейролептики). Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении. Может индуцировать зависящее от дозы увеличение концентрации пролактина в плазме.

При приеме внутрь активные вещества быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Время достижения C_max левоноргестрела - 2 ч, этинилэстрадиола - 1.5 ч. Оба компонента выделяются с грудным молоком. Активные вещества метаболизируются в печени. T_1/2 - 2-7 ч. Выведение левоноргестрела почками составляет 60%, 40% - через кишечник; этинилэстрадиола - 40% почками, 60% - через кишечник.

После приема внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается в пределах 1-2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона.

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. C_ss 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).

Рисперидон быстро распределяется в организме, V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88%, 9-гидроксирисперидона - на 77%.

Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

После приема внутрь у больных с психозом T_1/2 рисперидона из плазмы составляет 3 ч. T_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.

Через 1 неделю приема 70% выводится с мочой, 14% - с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35-45%. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты.

У пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью после однократного приема внутрь наблюдались повышенные концентрации в плазме и замедленное выведение рисперидона.

Клинические исследования по изучению безопасности рисперидона при беременности у человека не проводились. В испытаниях на животных, рисперидон не проявлял прямую репродуктивную токсичность, наблюдали несколько непрямых отклонений, связанных с ЦНС и уровнем пролактина. Ни в одном из исследований не выявили тератогенный эффект рисперидона. Таким образом, Ридонекс возможно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Доказано, что рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон выделяются с грудным молоком, поэтому во время кормления грудью следует избегать применения препарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При однократном приеме отмечаются высокие уровни активных концентраций в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов.

У пожилых больных, независимо от терапии, обезвоживание увеличивает риск смертности, поэтому у пожилых больных с деменцией необходимо избегать потери жидкости.

Ридонекс следует применять с особой осторожностью при лечении поведенческих расстройств у больных с деменцией, в связи с тем, что может увеличиваться риск цереброваскулярных побочных эффектов (цереброваскулярные осложнения, преходящее нарушение мозгового кровообращения), поэтому целесообразно проводить кратковременный курс терапии.

Перед началом применения гормональной контрацепции и в последующем каждые 6 мес рекомендуется общемедицинское и гинекологическое обследование, включающее в себя цитологический анализ мазка с шейки матки, оценку состояния молочных желез, определение глюкозы крови, холестерина и других показателей функции печени, контроль АД, анализ мочи.

Применение пероральной контрацепции допускается не ранее, чем через 6 мес после перенесенного вирусного гепатита при условии нормализации функций печени.

При появлении резких болей в верхних отделах живота, гепатомегалии и признаков интраабдоминального кровотечения может возникнуть подозрение на наличие опухоли печени.

При нарушении функции печени во время приема препаратов, содержащих данную комбинацию, необходима консультация терапевта.

При появлении ациклических (межменструальных) кровотечений прием данной комбинации следует продолжать, т.к. в большинстве случаев эти кровотечения спонтанно прекращаются. Если ациклические (межменструальные) кровотечения не исчезают или повторяются, следует провести медицинское обследование для исключения органической патологии репродуктивной системы.

В случае рвоты или диареи прием препарата следует продолжать, применяя другой, негормональный метод контрацепции.

У курящих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний с серьезными последствиями (инфаркт миокарда, инсульт). Риск увеличивается с возрастом и в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (особенно у женщин старше 35 лет).

Прием препаратов, содержащих комбинацию левоноргестрел/этинилэстрадиол следует прекратить в следующих случаях: при появлении впервые или усилении мигренеподобной головной боли; при появлении непривычно сильной головной боли; при появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на ногах); при возникновении желтухи или гепатита без желтухи; при цереброваскулярных расстройствах; при появлении колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке; при остром ухудшении остроты зрения; при подозрении на тромбоз или инфаркт; при резком повышении АД; при возникновении генерализованного зуда; при учащении эпилептических припадков; за 3 месяца до планируемой беременности; ориентировочно за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства; при длительной иммобилизации; при наступившей беременности.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пожилых больных, независимо от терапии, обезвоживание увеличивает риск смертности, поэтому у пожилых больных с деменцией необходимо избегать потери жидкости.

Цереброваскулярные побочные эффекты

Ридонекс следует применять с особой осторожностью при лечении поведенческих расстройств у больных с деменцией, в связи с тем, что может увеличиваться риск цереброваскулярных побочных эффектов (цереброваскулярные осложнения, преходящее нарушение мозгового кровообращения), поэтому целесообразно проводить кратковременный курс терапии.

Альфа-адреноблокирующий эффект

Ридонекс , из-за альфа-адреноблокирующего эффекта, особенно в начале терапии, в период титрования дозы, может вызывать ортостатическую гипотензию, поэтому может возникнуть необходимость снижения дозы.

Также следует применять Ридонекс с осторожностью при наличии сердечно-сосудистой патологии (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярное заболевание. Несмотря на то, что при применении рисперидона не отмечали удлинение интервала QT, необходимо применять препарат с осторожностью, в том случае, если больной применяет препараты, которым свойственно удлинение интервала QT.

В случае если седативный эффект, вызванный препаратом Ридонекс , недостаточный, вместо повышения дозы рисперидона, для снижения риска появления побочных эффектов целесообразно применять другие препараты, например, бензодиазепины.

Поздняя дискинезия/экстрапирамидный синдром

Препараты, имеющие антагонистическое действие на допаминовые рецепторы, могут вызывать позднюю дискинезию, для которой характерны непроизвольные ритмичные подергивания, в первую очередь языка и/или лица. Появление экстрапирамидных симптомов является риском формирования поздней дискинезии. В случае если появляются признаки поздней дискинезии, необходимо принять решение о прекращении применения всех антипсихотических средств.

Злокачественный нейролептический синдром

По ходу курса терапии нейролептиками может развиться ЗНС (гипертермия, ригидность мышц, автономная /вегетативная/ неустойчивость, нарушение сознания и повышение уровня КФК, миоглобинурия /острый некроз скелетных мышц/ и острая почечная недостаточность). При появлении этих признаков, необходимо прервать курс терапии антипсихотическими средствами, включая Ридонекс , и назначить симптоматическую терапию (например, дантролен инфузионный раствор для в/в введения).

Гипергликемия

Очень редко при терапии рисперидоном отмечали гипергликемию, или обострение течения сахарного диабета, поэтому при наличии сахарного диабета или при наличии риска развития гипергликемии необходимо контролировать уровень глюкозы в крови. Классические нейролептики снижают порог судорожной активности, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с эпилепсией. Для предупреждения увеличения массы тела, можно посоветовать больному, контролировать прием пищи.

Внезапное прекращение приема антипсихотических средств, особенно при предварительном применении больших доз препарата, очень редко может вызывать тошноту, рвоту, потливость, беспокойство, бессонницу, возобновление психотических симптомов или нарушение координации движения (акатизия, дистония, дискинезия), поэтому предлагается постепенная отмена препарата.

Подобно другим антагонистам допаминовых D₂-рецепторов, рисперидон тоже может увеличивать уровень пролактина в плазме крови. Это необходимо учитывать при назначении рисперидона больным, у которых в анамнезе имеется злокачественная опухоль молочных желез или пролактин-зависимая опухоль.

Вспомогательные вещества

В связи с тем, что таблетки Ридонекс содержат лактозы моногидрат, препарат нельзя применять при редко встречаемой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или синдроме мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Использование в педиатрии

Не имеется достаточного опыта в применении рисперидона у больных шизофренией моложе 15 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Барбитураты, некоторые противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин), сульфаниламиды, производные пиразолона способны усиливать метаболизм входящих в состав препарата стероидных гормонов.

Снижение контрацептивной эффективности может наблюдаться и при одновременном назначении с некоторыми противомикробными средствами (в т.ч. с ампициллином, рифампицином, хлорамфениколом, неомицином, полимиксином В, сульфаниламидами, тетрациклинами), что связано с изменением микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с антикоагулянтами, производными кумарина или индандиона может потребоваться дополнительное определение протромбинового индекса и изменение дозы антикоагулянта.

При применении трициклических антидепрессантов, мапротилина, бета-адреноблокаторов возможно увеличение их биодоступности и токсичности.

При применении пероральных гипогликемических препаратов и инсулина возможно появление необходимости в изменении их дозы.

При сочетании с бромокриптином снижается его эффективность.

При сочетании с препаратами с потенциальным гепатотоксическим действием, например, с препаратом дантролен, наблюдается усиление гепатотоксичности, особенно у женщин старше 35 лет.

Уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допамина.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и бета-адреноблокаторы повышают концентрацию в плазме (не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции).

Флуоксетин может повышать концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени - концентрацию активной антипсихотической фракции.

При одновременном приеме карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фракции в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Этанол, лекарственные средства, угнетающие ЦНС, вызывают аддитивное угнетение функции ЦНС.

Гипотензивные лекарственные средства усиливают выраженность снижения АД на фоне рисперидона.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ридонекс и фуросемида, т.к. у пожилых больных с деменцией совместное применение фуросемида и рисперидона увеличивает риск смертности. Механизм взаимодействия этих двух действующих веществ неизвестен. При совместном применении других диуретиков (особенно тиазидов в малых дозах) и рисперидона этого явления не отмечалось.

Симптомы: сонливость, седация, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные расстройства, редко - удлинение интервала QT.

Лечение: обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции, промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и назначение активированного угля вместе со слабительным. Немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных аритмий. Специфического антидота нет. Необходимо проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма. При снижении АД и сосудистом коллапсе - в/в вводить инфузионные растворы и/или адреностимуляторы. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов - антихолинергические лекарственные средства. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.