Везигамп и Цитостадин

Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); неходжкинские лимфомы; бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная терапия цитарабином: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Принимают внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в т.ч. пациентам пожилого возраста - 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

Применяют в/в (болюсно или капельно), п/к, в/м и интратекально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Задержка мочеиспускания; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); myasthenia gravis; закрытоугольная глаукома; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом); проведение гемодиализа; детский возраст; повышенная чувствительность к солифенацину.

Повышенная чувствительность к цитарабину; анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга), за исключением случаев, когда применение необходимо по жизненным показаниям; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других средств, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Наиболее часто - сухость во рту (11% при дозе 5 мг/сут, 22% при дозе 10 мг/сут, 4% - плацебо).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко - кишечная непроходимость, копростаз; очень редко - рвота, снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - сухость полости носа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожи; очень редко - многоформная эритема, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: нечасто - усталость, отеки нижних конечностей; нельзя исключить удлинение интервала QT и нарушений сердечного ритма типа "пируэт", нарушениях функции печени с повышением активности АЛТ, ACT, ГГТ, случаи гиперкалиемии, аллергические реакции.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто - тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно - изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - перикардит; очень редко - нарушения ритма сердца; частота неизвестна - синусовая брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто - эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко - панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - нарушения функции печени; частота неизвестна - желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто - лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко - нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, задержка мочи.

Прочие: часто - тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Спазмолитик. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 мг и 10 мг при синдроме гиперактивного мочевого пузыря наблюдается уже в течение первой недели лечения и стабилизируется на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект может наблюдаться через 4 недели. Эффективность сохраняется в течение длительного применения (не менее 12 мес).

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. С_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

После в/в введения V_d солифенацина составляет около 600 л. Связывание солифенацина с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, составляет около 98%.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина через 26 сут около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_max и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина С_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T_1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T_1/2 составляет 2-11 ч.

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении C_max цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. C_max цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

V_d составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - 2-20 % .

При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.

Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.

С осторожностью применять при беременности.

Данные о выделении солифенацина с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цитарабина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

С осторожностью: клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочи; желудочно-кишечные обструктивные заболевания (в т.ч. застой пищи в желудке); риск пониженной моторики ЖКТ; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) недостаточностью (дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг); одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием с лекарственными препаратами (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит; периферическая невропатия; с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалось пролонгирование интервала QT и нарушения сердечного типа "пируэт").

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее противомикробное лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Солифенацин, подобно другим м-холиноблокаторам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость (редко) и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.

Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.

Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При сопутствующем лечении препаратами с м-холиноблокирующими свойствами может отмечаться более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов. После прекращения приема солифенацина следует сделать недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим м-холиноблокатором. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме м-холиномиметиков.

Солифенацин может снизить эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Солифенацин метаболизируется CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола в дозе 200 мг/сут, ингибитора CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/cут - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное применение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.

При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.