Везигамп и Ингавирин

Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых; профилактика гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых; лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).

Принимают внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в т.ч. пациентам пожилого возраста - 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

Внутрь. Независимо от приема пищи.

У детей от 3 до 6 лет, которые испытывают трудности с проглатыванием капсулы, допускается разведение содержимого капсулы в воде или яблочном соке. Для этого необходимо аккуратно открыть капсулу над емкостью с небольшим количеством (50-70 мл) кипяченой воды или яблочного сока комнатной температуры, высыпать содержимое капсулы в воду или сок, перемешать смесь в течение 20 секунд и выпить ее целиком. Допускается добавление сахара. Смесь следует готовить непосредственно перед приемом; готовая смесь хранению не подлежит.

Для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций взрослым назначают по 90 мг 1 раз/сут, детям от 7 лет - по 60 мг 1 раз/сут, детям от 3 до 6 лет - по 30 мг 1 раз/сут.

Длительность лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей от 7 лет - 5-7 дней (в зависимости от тяжести состояния). Длительность лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей от 3 до 6 лет - 5 дней. Прием препарата начинают с момента появления первых симптомов заболевания, желательно не позднее 2 суток от начала болезни.

Взрослым и детям при выраженных симптомах, а также при наличии сопутствующих заболеваний (болезни дыхательной и сердечно-сосудистой систем, сахарный диабет, ожирение) следует принимать двойную дозу препарата в первые 3 дня заболевания, далее продолжить прием в обычной дозе в течение 2-4 дней.

Для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций после контакта с больными лицами взрослым и детям от 7 лет препарат назначают в течение 7 дней, детям от 3 до 6 лет - в течение 5 дней.

Если через 5 дней лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом. Препарат следует применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Задержка мочеиспускания; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); myasthenia gravis; закрытоугольная глаукома; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом); проведение гемодиализа; детский возраст; повышенная чувствительность к солифенацину.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Наиболее часто - сухость во рту (11% при дозе 5 мг/сут, 22% при дозе 10 мг/сут, 4% - плацебо).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко - кишечная непроходимость, копростаз; очень редко - рвота, снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - сухость полости носа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожи; очень редко - многоформная эритема, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: нечасто - усталость, отеки нижних конечностей; нельзя исключить удлинение интервала QT и нарушений сердечного ритма типа "пируэт", нарушениях функции печени с повышением активности АЛТ, ACT, ГГТ, случаи гиперкалиемии, аллергические реакции.

Редко: аллергические реакции.

Спазмолитик. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 мг и 10 мг при синдроме гиперактивного мочевого пузыря наблюдается уже в течение первой недели лечения и стабилизируется на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект может наблюдаться через 4 недели. Эффективность сохраняется в течение длительного применения (не менее 12 мес).

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин в отношении вирусов гриппа типа А (А(Н1N1), в т.ч. пандемический штамм A(H1N1pdm09 ("свиной"), A(H3N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса. В клиническом исследовании у амбулаторных пациентов с COVID-19 легкого течения препарат Ингавирин сокращал время до клинического выздоровления.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклео- протеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (ФНОα), интерлейкинов (ИЛ-1β и ИЛ-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в т.ч. вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин относится к 4 классу токсичности - "Малотоксичные вещества" (при определении LD₅₀ в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин на систему кроветворения при приеме соответствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. С_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

После в/в введения V_d солифенацина составляет около 600 л. Связывание солифенацина с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, составляет около 98%.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина через 26 сут около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_max и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина С_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

Всасывание и распределение

При применении в рекомендуемых дозах определение препарата в плазме крови доступными методиками не представляется возможным.

В экспериментальных исследованиях с использованием радиоактивной метки было установлено, что препарат быстро поступает в кровь из ЖКТ и равномерно распределяется по внутренним органам.

C_max в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 мин после введения препарата. Величины AUC почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови (43.77 мкг×ч/г). Величины AUC селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. Среднее время удержания препарата в крови - 37.2 ч.

При курсовом приеме препарата 1 раз/сут происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были тождественными: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0.5-1 ч после приема и затем медленное снижение к 24 ч.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 ч. За это время выводится 80% принятой дозы. В течение первых 5 ч выводится 34.8%, в последующие часы - 45.2%. Из них через кишечник выводится 77%, через почки - 23%.

С осторожностью применять при беременности.

Данные о выделении солифенацина с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды.

Применение препарата при беременности не изучалось.

Применение препарата в период лактации не изучалось, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет для показания "Профилактика гриппа А и В и других ОРВИ"; в детском возрасте до 7 лет (для Ингавирин 60 мг) для показания "Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция)".

С осторожностью: клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочи; желудочно-кишечные обструктивные заболевания (в т.ч. застой пищи в желудке); риск пониженной моторики ЖКТ; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) недостаточностью (дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг); одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием с лекарственными препаратами (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит; периферическая невропатия; с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалось пролонгирование интервала QT и нарушения сердечного типа "пируэт").

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее противомикробное лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Солифенацин, подобно другим м-холиноблокаторам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость (редко) и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не изучалось, однако, учитывая механизм действия и профиль побочных реакций, можно предположить, что препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При сопутствующем лечении препаратами с м-холиноблокирующими свойствами может отмечаться более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов. После прекращения приема солифенацина следует сделать недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим м-холиноблокатором. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме м-холиномиметиков.

Солифенацин может снизить эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Солифенацин метаболизируется CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола в дозе 200 мг/сут, ингибитора CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/cут - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное применение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Случаев взаимодействия препарата Ингавирин с другими лекарственными препаратами не выявлено.

Не рекомендуется одновременный прием других противовирусных препаратов.

Случаи передозировки препарата не описаны.