Везигамп и Клодифен Нейро

• болевой синдром при воспалениях неревматической природы (после травм, оперативных и стоматологических вмешательств; при гинекологических заболеваниях - первичная альгодисменорея, аднексит; при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов - фарингит, тонзиллит, отит);
• воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (хронический полиартрит, остеоартроз, спондилоартроз);
• невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, ишиас);
• острый подагрический артрит.

Принимают внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в т.ч. пациентам пожилого возраста - 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Препарат следует принимать внутрь во время еды, не разжевывая и запивая большим количеством жидкости.

Препарат назначают по 1 капсуле 3 раза/сут в начале лечения, в качестве поддерживающей дозы по 1 капсуле 1-2 раза/сут. Длительность терапии определяется врачом и зависит от характера и тяжести заболевания.

Задержка мочеиспускания; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); myasthenia gravis; закрытоугольная глаукома; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом); проведение гемодиализа; детский возраст; повышенная чувствительность к солифенацину.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим НПВП);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• внутричерепные кровотечения;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• нарушения кроветворения;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• активное заболевание печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующее заболевание почек;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона в фазе ремиссии; заболевания печени в анамнезе; печеночная порфирия; хроническая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность (I-III функционального класса по NYHA); артериальная гипертензия; значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства); пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела); бронхиальная астма; одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; курение; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); наличие инфекции Helicobacter pylori; длительное применение НПВП; алкоголизм; тяжелые соматические заболевания.

Наиболее часто - сухость во рту (11% при дозе 5 мг/сут, 22% при дозе 10 мг/сут, 4% - плацебо).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко - кишечная непроходимость, копростаз; очень редко - рвота, снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - сухость полости носа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожи; очень редко - многоформная эритема, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: нечасто - усталость, отеки нижних конечностей; нельзя исключить удлинение интервала QT и нарушений сердечного ритма типа "пируэт", нарушениях функции печени с повышением активности АЛТ, ACT, ГГТ, случаи гиперкалиемии, аллергические реакции.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: часто - 1-10%; нечасто - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.001%, включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение активности печеночных ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение; редко – рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в т.ч. рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; редко - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – повышение артериального давления, сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке, инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка жидкости; редко – нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Дерматологические реакции: часто - кожный зуд, кожная сыпь; редко - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния, буллезные высыпания.

Аллергические реакции: редко - анафилактоидные реакции, анафилактический шок, отек губ и языка, аллергический васкулит.

Прочие: редко - ухудшение течения инфекционных процессов.

Спазмолитик. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 мг и 10 мг при синдроме гиперактивного мочевого пузыря наблюдается уже в течение первой недели лечения и стабилизируется на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект может наблюдаться через 4 недели. Эффективность сохраняется в течение длительного применения (не менее 12 мес).

Клодифен Нейро представляет собой комбинацию диклофенака с витаминами группы В. Диклофенак оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие.

Фармакодинамика

Механизм действия диклофенака связан с угнетением активности циклооксигеназы - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

Тиамин (витамин В₁) в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин В₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов.

После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. С_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

После в/в введения V_d солифенацина составляет около 600 л. Связывание солифенацина с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, составляет около 98%.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина через 26 сут около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_max и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина С_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

Всасывание и распределение

Абсорбция диклофенака - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции на 1-4 ч и снижает C_max на 40%. После перорального приема 50 мг C_max - 1.4 мкг/мл достигается через 2-3 ч. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы.

Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается, не кумулирует.

Биодоступность - 50%. Связывание диклофенака с белками плазмы – более 99% (большая часть связывается с альбуминами). Проникает в синовиальную жидкость; C_max в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация действующего вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Диклофенак проникает в грудное молоко.

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Всасывание цианокобаламина зависит в большой степени от наличия в организме внутреннего фактора (в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника), в дальнейшем доставка витамина в ткани определяется транспортным белком транскобаламином.

Витамины, входящие в состав препарата Клодифен Нейро, являются водорастворимыми, что исключает возможность их кумуляции в организме.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака происходит в печени, 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 – изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака. Системный клиренс составляет 350 мл/мин, V_d - 550 мл/кг.

Тиамин и пиридоксин метаболизируются в печени. Степень всасывания зависит от дозы, при передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник. Метаболизм цианокобаламина происходит в печени.

Выведение

T_1/2 диклофенака из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью. У больных с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Тиамин и пиридоксин выводятся почками (около 8-10% - в неизмененном виде).

Цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна - от 6 до 30%.

С осторожностью применять при беременности.

Данные о выделении солифенацина с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пожилым пациентам.

С осторожностью: клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочи; желудочно-кишечные обструктивные заболевания (в т.ч. застой пищи в желудке); риск пониженной моторики ЖКТ; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) недостаточностью (дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг); одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием с лекарственными препаратами (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит; периферическая невропатия; с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалось пролонгирование интервала QT и нарушения сердечного типа "пируэт").

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее противомикробное лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Солифенацин, подобно другим м-холиноблокаторам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость (редко) и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения препаратом следует проводить систематический контроль картины периферической крови, функции печени и почек, исследование кала на скрытую кровь.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и больных, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства). Если в таких случаях назначают диклофенак, рекомендуют в качестве меры предосторожности контролировать функцию почек.

Если после применения препарата наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз, или отмечаются клинические симптомы гепатотоксичности (в т.ч. тошнота, усталость, сонливость, диарея, кожный зуд, желтуха) лечение необходимо прекратить и в последующем не следует повторять.

Диклофенак (как и другие НПВП) может вызвать гиперкалиемию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При сопутствующем лечении препаратами с м-холиноблокирующими свойствами может отмечаться более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов. После прекращения приема солифенацина следует сделать недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим м-холиноблокатором. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме м-холиномиметиков.

Солифенацин может снизить эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Солифенацин метаболизируется CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола в дозе 200 мг/сут, ингибитора CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/cут - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное применение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

При одновременном применении с Клодифен Нейро:

• снижается эффект диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии;
• повышается концентрация в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина;
• уменьшаются эффекты гипотензивных и снотворных средств;
• повышается риск развития кровотечений (чаще желудочно-кишечные кровотечения) на фоне терапии антикоагулянтами и тромболитическими средствами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа);
• увеличивается вероятность возникновения нежелательных реакций других НПВП и ГКС (желудочно-кишечные кровотечения), токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина;
• уменьшается эффект гипогликемических средств;
• снижается противопаркинсоническая эффективность леводопы;
• цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• этанол, колхицин, кортикотропин, ингибиторы обратного захвата серотонина и препараты зверобоя повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения;
• диклофенак усиливает действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию.

Одновременное применение с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает риск развития нефротоксичности.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его токсичность.

Этанол резко снижает всасывание тиамина (уровень в крови может снизиться на 30%).

Длительное лечение противосудорожными препаратами может привести к дефициту тиамина.

Применение колхицина и бигуанидов снижает всасывание цианокобаламина.

Во время приема препарата не рекомендуется прием поливитаминных комплексов, включающих в состав витамины группы В.

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, эпигастральная боль, диарея, головокружение, шум в ушах, летаргия, судороги; редко - повышение АД, острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения артериального давления, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).