Везигамп и Осварен

Лечение гиперфосфатемии, связанной с хронической почечной недостаточностью у пациентов, находящихся на диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ).

Принимают внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в т.ч. пациентам пожилого возраста - 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

От 3 до 10 таблеток с пленочным покрытием в день, в зависимости от уровня фосфата сыворотки. Суточная доза должна быть разделена в соответствии с числом приемов пищи за сутки (обычно трижды в сутки).

Рекомендуемая стартовая доза - три таблетки ежедневно.

В случае необходимости, дозировка может быть увеличена, максимально до 12 таблеток с пленочным покрытием в сутки.

Для достижения максимального фосфатсвязывающего эффекта, ОсваРен следует принимать только вместе с пищей; таблетки нельзя измельчать или жевать.

Для облегчения глотания, таблетки следует принимать с небольшим количеством жидкости.

Если у пациента имеются затруднения при глотании таблетки из-за ее размера, в случае необходимости таблетка может быть сломана пополам по разделительной метке, таким образом, две половинки таблетки можно принять непосредственно одну за другой. В этом случае таблетки должны быть разделены на половинки непосредственно перед приемом, чтобы избежать появления вкуса уксусной кислоты.

Поскольку скорость и/или степень абсорбции других пероральных лекарственных препаратов может варьировать при одновременном использовании с ОсваРеном, не следует принимать никакие другие пероральные лекарственные препараты в пределах 2 ч до и 3 ч после приема ОсваРена.

В случае пропущенной дозы, следующая доза должна быть принята в обычное время (не следует предпринимать никаких попыток, чтобы восполнить пропущенную дозу).

ОсваРен можно применять длительно.

Задержка мочеиспускания; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); myasthenia gravis; закрытоугольная глаукома; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом); проведение гемодиализа; детский возраст; повышенная чувствительность к солифенацину.

• гипофосфатемия;
• гиперкальцемия с клиническими симптомами или без таковых, например, как результат передозировки витамина D, паранеопластический синдром (бронхиальная карцинома, рак молочной железы, почечно-клеточная карцинома, плазмоцитома), костные метастазы, саркоидоз или иммобилизационный остеопороз;
• повышенные уровни магния сыворотки, более чем 2 ммоль/л, и/или симптомы гипермагниемии;
• атриовентрикулярный блок III степени;
• миастения гравис;
• повышенная чувствительность к активным субстанциям или к любому из наполнителей;
• детский возраст (до 18 лет).

Наиболее часто - сухость во рту (11% при дозе 5 мг/сут, 22% при дозе 10 мг/сут, 4% - плацебо).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко - кишечная непроходимость, копростаз; очень редко - рвота, снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - сухость полости носа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожи; очень редко - многоформная эритема, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: нечасто - усталость, отеки нижних конечностей; нельзя исключить удлинение интервала QT и нарушений сердечного ритма типа "пируэт", нарушениях функции печени с повышением активности АЛТ, ACT, ГГТ, случаи гиперкалиемии, аллергические реакции.

Определение частоты побочных реакций: очень часто - ≥1/10, часто – от ≥1/100 до <1/10, иногда – от ≥1/1000 до <1/100, редко – от ≥1/10000 до <1/1000, очень редко - <1/10000, неизвестные (невозможно оценить из доступных данных).

Желудочно-кишечные нарушения: часто - размягчение стула, раздражение ЖКТ, такие, как тошнота, анорексия, ощущение полного желудка, отрыжка, запор, диарея.

Нарушения метаболизма и питания: часто - гиперкальциемия, как асимптомная, так и сопровождающаяся симптомами; асимптомная гипермагнеземия. Легкая гиперкальциемия (Са >2.6 ммоль/л) может возникать приблизительно у 1% пациентов и может быть бессимптомной или проявляться такими симптомами, как запор, анорексия, тошнота и рвота; иногда - гиперкальциемия, от умеренной до тяжелой степеней, сопровождающаяся симптомами; гипермагниемия, сопровождающаяся симптомами. Гиперкальциемия больших степеней (Са >3.0 ммоль/л) может возникать приблизительно у 0.1% пациентов и может сопровождаться нарушениями сердечного ритма, спутанностью, летаргией, бредом, ступором и в очень тяжелых случаях - комой.

Пациенты должны принять к сведению, что при обнаружении какого-либо из этих симптомов следует проконсультироваться с врачом; очень редко - гиперкалиемия, магний-индуцировнаные нарушения минерализации костей; редко - аллергические реакции (гиперчувствительность) к ацетату кальция, карбонату магния или любому из компонентов препарата ОсваРен.

Спазмолитик. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 мг и 10 мг при синдроме гиперактивного мочевого пузыря наблюдается уже в течение первой недели лечения и стабилизируется на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект может наблюдаться через 4 недели. Эффективность сохраняется в течение длительного применения (не менее 12 мес).

ОсваРен предназначен для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью. Такие пациенты не могут экскретировать фосфаты через почки в нормальных количествах, что ведет к гиперфосфатемии. Диета или элиминация фосфатов являются недостаточными мероприятиями поэтому следует использовать, фосфатсвязывающие препараты, чтобы уменьшить абсорбцию фосфатов в ЖКТ. Поскольку ацетат кальция и карбонат магния являются фосфатсвязывающими соединениями, они, совместно с фосфатами пищи, образуют плохо растворимые кальциевые и магниевые фосфатные соли, которые выводятся через кишечник. Ацетат кальция достигает своей максимальной фосфатсвязывающей способности при значениях рН 6-8. Поэтому, ОсваРен также подходит для связывания фосфата у пациентов с гипо- или анацидными состояниями.

После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. С_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

После в/в введения V_d солифенацина составляет около 600 л. Связывание солифенацина с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, составляет около 98%.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина через 26 сут около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_max и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина С_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

Абсорбция

В том случае, если фосфаты пищи или другие нутриенты не вызывают осаждения магниевых комплексов, растворенные магниевые ионы остаются биодоступными и абсорбируются в кишечнике.

Абсорбция перорально назначенного магния у здоровых людей зависит от количества его поступления. Эксперименты показали, что скорость всасывания у пациентов, которые принимали 1.5 ммоль магния в сутки, была 65%, а у пациентов, которые принимали 40 ммоль магния в сутки, это значение составило только 11%. Растворенные ионы кальция являются биодоступными и могут абсорбироваться через кишечный тракт до тех пор, пока кальций не образует нерастворимые комплексы кальция с фосфатом, содержащимся в пище или других питательных веществах. Кальций активно всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки, и в меньшей степени, в более дистально расположенных сегментах тонкой кишки. Абсорбция кальция контролируется гормональными регулирующими механизмами. Коэффициент абсорбции увеличивается при более высоких дозах и при гипокальцемических состояниях, и снижается с возрастом. В зависимости от концентрации витамина D и принимаемых доз кальция, относительная абсорбция может составить 10-35%. Назначение более высоких доз приведет только к небольшому увеличению абсорбированного количества. Нормальное ежедневное поступление с пищей составляет приблизительно 1000 мг.

Распределение

Общее содержание магния в организме - приблизительно 20-28 г. У здоровых взрослых приблизительно 53% от всего магния организма находится в костях, 27% - в мышцах, 19% - в мягких тканях, и менее 1% - внеклеточно. Большая часть внутриклеточного магния находится в связанной форме.

У человека с массой тела 70 кг общее содержание кальция в организме - приблизительно 1250 г (31 моль), 99% которого находятся в костях и зубах. Приблизительно 1 г находится в плазме и внеклеточной жидкости, и от 6 до 8 г - непосредственно в тканях. В зависимости от методов измерения, справочные значения для сывороточного общего кальция варьируют от лаборатории к лаборатории, и в пределах нормального диапазона составляют 2.15-2.57 ммоль/л. Приблизительно от 40 до 45% этого количества связаны с белками плазмы, приблизительно от 8 до 10% - образуют комплексы с ионами типа цитрата, и от 45 до 50% находятся в диссоциированном состоянии в виде свободных ионов.

Экскреция

Перорально назначаемые соли магния выводятся через почки и кишечник. Небольшие количества попадают в грудное молоко. Магний проходит плацентарный барьер. При физиологических состояниях кальций экскретируется в приблизительно равных количествах в мочу и кишечник. Паратгормон, витамин D и тиазидные диуретики снижают мочевую экскрецию кальция, в то время как другие мочегонные средства (петлевые диуретики), кальцитонин и гормон роста, повышают почечную экскрецию. Мочевая экскреция кальция уменьшается на ранних стадиях почечной недостаточности. Мочевая экскреция кальция увеличивается в течение беременности. Кальций также выделяется потовыми железами. Кальций проходит плацентарный барьер и распределяется в грудное молоко.

С осторожностью применять при беременности.

Данные о выделении солифенацина с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды.

Не имеется каких-либо доступных данных исследований на животных и клинических исследований ОсваРена. Не известно, может ли ОсваРен вызывать эмбриональные дефекты, если назначается в течение беременности, и может ли он влиять на фертильность. Поэтому, ОсваРен следует назначать только тем беременным женщинам, потенциальные выгоды которых от использования препарата четко перевешивают риски.

Ацетат кальция и карбонат магния выделяются в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения ОсваРеном.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью: клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочи; желудочно-кишечные обструктивные заболевания (в т.ч. застой пищи в желудке); риск пониженной моторики ЖКТ; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) недостаточностью (дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг); одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием с лекарственными препаратами (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит; периферическая невропатия; с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалось пролонгирование интервала QT и нарушения сердечного типа "пируэт").

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее противомикробное лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Солифенацин, подобно другим м-холиноблокаторам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость (редко) и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью

ОсваРен следует назначать с осторожностью (только при непрерывном контроле сывороточного кальция, магния и фосфата), только в случае тяжелой гиперфосфатемии с превышением фосфорно-кальциевого произведения в 5.3 ммоль²/л², если имеется:

• рефрактерность к терапии,
• рефрактерная гиперкалиемия,
• клинически релевантная брадикардия или атриовентрикулярный блок второй степени с брадикардией.

Следует избегать приема солей кальция у пациентов с кальциевыми почечными камнями, или анамнезом почечных камней. Соли кальция надо давать осторожно пациентам с заболеваниями, ассоциированными с гиперкальцемией, такими как саркоидоз и некоторые злокачественные заболевания.

Следует проводить непрерывное мониторирование фосфата, магния и кальция сыворотки, а также фосфорно-кальциевого произведения, даже более тщательно в случае одновременного приема препаратов витамина Д и тиазидных диуретиков.

Применение фосфатсвязывающих препаратов должно предваряться консультированием пациента по диете, в отношении потребления фосфатов, и может зависеть от типа лечения диализом, которое назначили пациенту.

Высокие дозы и длительное назначение ОсваРена могут приводить к гипермагнеземии. Гипермагнеземия протекает главным образом бессимптомно, но в некоторых случаях могут наблюдаться системные проявления.

Если пациенты с хронической почечной недостаточностью получают ОсваРен, у них могут развиваться эпизоды гиперкальцемии, особенно при комбинированном применении метаболитов витамина D.

Пациенты должны быть предупреждены о возможных симптомах гиперкальцемии.

В случае гиперкальцемии и/или гипермагаиемии дозу необходимо снизить или прекратить лечение в зависимости от степени гиперкальцемии.

В случае длительного лечения .ОсваРеном, следует уделить внимание прогрессированию (или возникновению) обызвествления сосудистых и мягких тканей. Риск уменьшается при снижении фосфорно-кальциевого произведения < 4.5 ммоль²/л².

У пациентов, принимающих гликозиды наперстянки, ОсваРен должен применяться под ЭКГ-контролем и с мониторированием уровня сывороточного кальция.

Большие количества солей кальция в ЖКТ могут приводить к осаждению жирных кислот и желчных кислот в виде солей кальция. Это может приводить к запору.

Пациенты должны принять к сведению, и проконсультироваться, прежде чем принимать антациды, содержащие кальциевые или магниевые соли, чтобы избежать дополнительной нагрузки кальцием или магнием.

В случае возникновения диареи дозировку ОсваРена следует уменьшить.

ОсваРен содержит сахарозу. Из-за наличия сахарозы пациенты с редкими наследственными патологиями непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы/галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы, не должны принимать это лекарство.

ОсваРен содержит натрий. Это следует принять к сведению пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Разделительная риска предназначена только для упрощения разламывания таблетки и облегчения глотания, а не для разделения таблетки на равные дозы.

Храните контейнер с лекарством плотно закрытым, для - защиты от влажности. Используйте препарат в течение четырех недель после первого вскрытия банки.

ОсваРен не оказывает никакого влияния на способность управлять автомобилем и механизмами.

При сопутствующем лечении препаратами с м-холиноблокирующими свойствами может отмечаться более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов. После прекращения приема солифенацина следует сделать недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим м-холиноблокатором. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме м-холиномиметиков.

Солифенацин может снизить эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Солифенацин метаболизируется CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола в дозе 200 мг/сут, ингибитора CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/cут - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное применение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Чтобы предотвратить взаимодействие между ОсваРеном и другими лекарственными препаратами при совместном назначении, не следует принимать никаких других пероральных лекарств в интервале 2 ч до и в течение трех часов после приема ОсваРена.

ОсваРен влияет на абсорбцию тетрациклинов, бисфосфонатов, фтористых соединений, некоторых фторхинолонов (ингибиторы гиразы), таких как ципрофлоксацин, норфлоксацин, некоторых цефалоспоринов (цефподоксим, цефуроксим), кетоконазола, препаратов эстрамустина и антихолинергических средств, цинка, урсо- и хенодезоксихолевых кислот и галофантрина.

В случае дополнительного лечения пероральными препаратами железа, следует уделить внимание тому факту, что одновременный прием магния может влиять на всасывание железа.

Витамин D и его производные увеличивают абсорбцию кальция. Тиазидные диуретики снижают почечное выведение кальция. В случае одновременного назначения ОсваРена и тиазидных диуретиков или производных витамина D, необходимо мониторировать уровень кальция сыворотки.

Одновременное использование эстрогенов (эстрадиол) или препаратов витамина А с солями кальция может также увеличивать абсорбцию кальция.

Кальций увеличивает эффект гликозидов дигиталиса (дигоксин), что может приводить к дигиталисной интоксикации, включая риск развития аритмии. У дигитализированных пациентов следует соблюдать осторожность при назначении ОсваРена, обязателен ЭКГ-контроль. Кальций может уменьшать фармакологические эффекты верапамила и вероятно других блокатбров кальциевых каналов. Назначение адреналина у пациентов с повышенными уровнями кальция сыворотки может приводить к тяжелым аритмиям.

Комбинация карбоната магния, гидроокиси и гидроокиси алюминия с левотироксином может вызывать увеличение абсорбции левотироксина.

Магниевые соли могут адсорбировать дигоксин в ЖКТ, понижая его биодоступность. Может иметь место адсорбция нитрофуранов, что снижает биодоступность и, возможно, антибактериальный эффект этого лекарства. Кроме того, может быть снижено желудочно-кишечное всасывание пеницилламина, возможно с уменьшением его фармакологических эффектов.

Острая гипермагниемия (как бессимптомная, так и с острой системной токсичностью) подавляет как центральную, так и периферическую нервную деятельность, ингибируя высвобождение ацетилхолина. Системный токсический эффект следует ожидать при сывороточной концентрации 2.5 ммоль/л, тяжелые нейротоксичные побочные эффекты появляются при концентрации 3 ммоль/л и выше. При концентрациях от 2.5 до 5.0 ммоль/л наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, анорексия, запор), спазм гладкой мускулатуры мочевого пузыря, мышечная слабость, летаргия, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и нарушение атриовентрикулярной и желудочковой проводимости. При уровнях сывороточного магния 5-10 ммоль/л, наблюдаются: артериальная гипотония, вызванная вазодилятацией, паралитический илеус, вялый паралич и кома. При уровне выше 10 ммоль/л происходит остановка дыхания и остановка сердца.

Начальными симптомами гиперкальциемии являются мышечная слабость и желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, тошнота и рвота). Тяжелая гиперкальциемия характеризуется нарушением сознания (например, летаргия, дезориентация, ступор, в критических случаях также кома) и сонливостью. У пациентов с сывороточным уровнем кальция более 3.5 ммоль/л, гиперкальцемический криз может протекать с такими симптомами: полиурия, полидипсия; тошнота, анорексия, запор, панкреатит (нечасто); аритмия, укорочение QT-интервала, адинамия, гипертония; мышечная слабость, вплоть до псевдопаралича; психоз, сомнолентность, вплоть до комы.

Длительная передозировка может приводить к развитию адинамической остеопатии.

Неотложная терапия:

В дополнение к симптоматическому лечению, терапия гипермагниемии состоит в снижении концентрации магния в диализате и уменьшении дозы ОсваРена.

В случае гиперкальциемии (уровень кальция сыворотки >2.5 ммоль/л) необходимо снизить кальций диализата (до 1.25 ммоль/л) и/или дозу ОсваРена, помимо симптоматической терапии. Если значение сывороточного кальция превышает 2.75 ммоль/л, прием ОсваРена надо временно прекратить, а в случае необходимости применять свободный от кальция фосфатсвязывающий препарат. Гиперкальцемический криз (сывороточный уровень кальция >3.5 ммоль/л) требует терапии диализатом свободным от кальция. Во время лечения свободным от кальция диализатом, необходимо тщательно контролировать сывороточную концентрацию кальция, чтобы минимизировать риск гипокальцемии - и неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций.