Везикар и Лоперамид

• симптоматическое лечение острой и хронической диареи различного генеза (аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого);
• при изменении режима питания и качественного состава пищи, при нарушении метаболизма и всасывания;
• как вспомогательное средство при диарее инфекционного генеза;
• регуляция стула у пациентов с илеостомой.

Принимают внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в т.ч. пациентам пожилого возраста - 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

Капсулы принимают внутрь, не разжевывая, запивая водой.

При острой диарее начальная доза для взрослых- 4 мг; затем - по 2 мг после каждого акта дефекации (в случае жидкого кала); максимальная суточная доза - 16 мг. При хронической диарее рекомендуемая доза для взрослых- 4 мг/сут; максимальная суточная доза - 16 мг. При острой диарее у детей старше 6 лет рекомендуемая начальная доза лоперамида - 2 мг, затем - по 2 мг после каждого акта дефекации; максимальная суточная доза - 8 мг. При хронической диарее детям старше 6 лет лоперамид назначают в суточной дозе 2 мг. При появлении нормального стула или при отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют. Максимальная длительность лечения - 2 сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Несмотря на то, что данные о фармакокинетике в данной категории пациентов недоступны, ввиду выраженного эффекта «первого прохождения» через печень пациентам с нарушением функции печени при применении лоперамида следует соблюдать особую осторожность (см. раздел Особые указания).

Задержка мочеиспускания; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); myasthenia gravis; закрытоугольная глаукома; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом); проведение гемодиализа; детский возраст; повышенная чувствительность к солифенацину.

• повышенная чувствительность к препарату;
• дивертикулез;
• кишечная непроходимость;
• язвенный колит в стадии обострения;
• диарея на фоне острого псевдомембранозного энтероколита;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность (I триместр);
• период лактации;
• лоперамид в капсулах не назначают детям до 6 лет;
• в виде монотерапии - дизентерия и другие инфекции ЖКТ.

С осторожностью: печеночная недостаточность.

Наиболее часто - сухость во рту (11% при дозе 5 мг/сут, 22% при дозе 10 мг/сут, 4% - плацебо).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость глотки; редко - кишечная непроходимость, копростаз; очень редко - рвота, снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, затруднение мочеиспускания; редко - задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса); очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечасто - сухость глаз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - сухость полости носа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожи; очень редко - многоформная эритема, зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: нечасто - усталость, отеки нижних конечностей; нельзя исключить удлинение интервала QT и нарушений сердечного ритма типа "пируэт", нарушениях функции печени с повышением активности АЛТ, ACT, ГГТ, случаи гиперкалиемии, аллергические реакции.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: высыпания, зуд, крапивница, ангионевротический отек. Очень редко - буллезная сыпь, включая erythema multiforme, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции - крапивница, ангионевротический отек; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, вздутие или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, метеоризм, диспепсия, запоры; крайне редко - паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение.

Общие нарушения: утомляемость.

Спазмолитик. Солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно подтипа М₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое сродство или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 мг и 10 мг при синдроме гиперактивного мочевого пузыря наблюдается уже в течение первой недели лечения и стабилизируется на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект может наблюдаться через 4 недели. Эффективность сохраняется в течение длительного применения (не менее 12 мес).

Лоперамид, связываясь с опиоидными рецепторами кишечной стенки (стимуляция холин- и адренергических нейронов через гуанин-нуклеотиды), снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника (за счет ингибирования высвобождения ацетилхолина и Pg). Препарат замедляет перистальтику и увеличивает время прохождения кишечного содержимого. Повышает тонус анального сфинктера, способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации. Действие лоперамида развивается быстро и продолжается 4 - 6 ч.

После приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. С_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC солифенацина.

Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз.

После в/в введения V_d солифенацина составляет около 600 л. Связывание солифенацина с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, составляет около 98%.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные пути метаболизма солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 составляет 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина через 26 сут около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_max и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина С_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена.

Абсорбция - 40%. Т_max- 2,5 ч после приема капсул. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - 97 %. В рекомендованных дозах не проникает через ГЭБ. Подвергается интенсивному метаболизму в процессе окислительного N-дсметилирования при «первом» прохождении через печень. Препарат практически полностью метаболизируется печенью путем конъюгации. Т_1/2 - 9 - 14 ч (в среднем 10,8 ч). Выводится преимущественно кишечником, незначительная часть выводится почками (в виде конъюгированных метаболитов).

С осторожностью применять при беременности.

Данные о выделении солифенацина с грудным молоком у человека отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды.

Противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности лоперамид можно назначать в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку небольшое количество лоперамида обнаруживается в грудном молоке, прием в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Лоперамид в капсулах не назначают детям до 6 лет.

Детям старше 6 лет назначают по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза - 3 капсулы (6 мг).

.

Пожилым пациентам коррекция режима дозирования не требуется.

С осторожностью: клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочи; желудочно-кишечные обструктивные заболевания (в т.ч. застой пищи в желудке); риск пониженной моторики ЖКТ; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) недостаточностью (дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг); одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием с лекарственными препаратами (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит; периферическая невропатия; с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалось пролонгирование интервала QT и нарушения сердечного типа "пируэт").

Прежде чем начать лечение солифенацином, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее противомикробное лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами

Солифенацин, подобно другим м-холиноблокаторам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость (редко) и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При отсутствии эффекта после 2 суток применения лоперамида необходимо обратиться к врачу. Если при лечении развиваются запоры или вздутие живота, лоперамид следует отменить. У пациентов с нарушением функции печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения ЦНС (ступор, нарушение координации движений, сонливость, миоз, мышечный гипертонус, угнетение дыхания повышенная утомляемость, сонливость, головокружение).

Лечение лоперамидом не заменяет коррекции водно-электролитного баланса, развивающегося при диарее. Во время лечения диареи (особенно у детей) необходимо восполнять потерю жидкости и электролитов. Дегидратация может способствовать изменению реакции на лоперамид.

В отдельных случаях, у больных СПИД с инфекционными колитами как вирусной, так и бактериальной природы, при лечении лоперамидом может развиться токсическое расширение толстой кишки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При сопутствующем лечении препаратами с м-холиноблокирующими свойствами может отмечаться более выраженное терапевтическое действие и развитие нежелательных эффектов. После прекращения приема солифенацина следует сделать недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим м-холиноблокатором. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме м-холиномиметиков.

Солифенацин может снизить эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Солифенацин метаболизируется CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола в дозе 200 мг/сут, ингибитора CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/cут - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если пациент одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное применение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Лоперамид является субстратом Р-гликопротеина. По данным доклинических исследований, одновременное применение лоперамида (разовая доза 16 мг) с хинидином (разовая доза 600 мг) или ритонавиром (последние являются ингибиторами Р-гликопротеина) вызывало повышение уровня лоперамида в плазме крови в 2 - 3 раза. Ввиду возможного повышения риска возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, при одновременном применении лоперамида с ингибиторами Р-гликопротеина хинидином и ритонавиром следует соблюдать осторожность.

При совместном применении лоперамида и сакинавира, лоперамид клинически значимо снижает терапевтическую эффективность сакинавира.

Одновременное применение лоперамида с ко-тримоксазолом увеличивает биодоступность лоперамида.

Одновременное назначение наркотических (опиоидных) анальгетиков и лоперамида повышает риск возникновения запоров.

Симптомы: признаки угнетения функции ЦНС (ступор, нарушения координации движений, сонливость, сужение зрачков (миоз), повышенный тонус скелетных мышц, угнетение дыхания), кишечная непроходимость.

Лечение: В качестве специфического антидота используют налоксон. Учитывая, что продолжительность действия Лоперамида-Акри больше, чем у налоксона, возможно повторное введение последнего.

Симптоматическое лечение: промывание желудка, прием активированного угля (в первые 3 ч после приема препарата), искусственная вентиляция легких.