Везомни и Цефомакс

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, так и неосложненные), инфекции кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей), гинекологические инфекции, септицемия, нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии), бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Индивидуальный, в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, возраста пациента, от состояния функции почек.

Вводят в/м или в/в. В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе шока.

Повышенная чувствительность к активным веществам; проведение гемодиализа; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, кетоконазолом; тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); миастения; закрытоугольная глаукома; ортостатическая гипотензия; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Тяжелой почечная недостаточность; риском задержки мочеиспускания; желудочно-кишечными обструктивными заболеваниями; риском пониженной моторики ЖКТ; грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты, которые могут вызвать или усилить эзофагит (например, бисфосфонаты); автономной невропатией; наличие таких факторов риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия (наблюдалась пролонгация интервала QT и тахикардия типа "пируэт").

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, дисгевзия, головная боль, обмороки, галлюцинации, психоз, бред.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, интраоперационная нестабильность радужной оболочки, сухость глаз, глаукома.

Со стороны кожных покровов: зуд, сухость кожи, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT , фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, сухость в носу, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, тошнота, боль в животе, ГЭРБ, диарея, сухость в горле, рвота, толстокишечная непроходимость, копростаз, кишечная непроходимость, дискомфорт в области живота, нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, цистит, задержка мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, почечная недостаточность.

Прочие: анафилактическая реакция

Со стороны пищеварительной системы: возможны диарея, тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); редко - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: возможны - сыпь, зуд, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны - головные боли; редко - головокружение, парестезии; в отдельных случаях - судороги.

Дерматологические реакции: редко - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: возможна анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: возможны повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени; редко - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; часто - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Прочие: возможны повышение температуры тела, вагинит, эритема; редко - генитальный зуд, неспецифический кандидоз.

Местные реакции: при в/в вливании возможны флебиты, редко - воспаление); при в/м введении возможно воспаление или боль.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее два активных вещества, солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при наличии симптомов наполнения.

Солифенацин - селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м₃-подтипа, имеет низкое или отсутствие сродства к другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.

Тамсулозин - альфа₁-адреноблокатор. Является селективным конкурентным блокатором постсинаптических α₁-адренорецепторов, особенно α_1А и α_1D подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в т.ч. продуцирующих β-лактамазы, включая Pseudomonas aeruginosa. Более активен, чем цефалоспорины III поколения, в отношении грамположительных кокков.

Не активен в отношении Enterococcus spp., Listeria spp., Legionella spp., некоторых анаэробных бактерий (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile).

Цефепим характеризуется высокой стабильностью в отношении различных плазмидных и хромосомных β-лактамаз.

Солифенацин

После многократного приема T_max для солифенацина варьировало между 4.27 ч и 4.76 ч в разных исследованиях, для тамсулозина - между 3.47 ч и 5.65 ч соответственно. C_max в плазме для солифенацина варьировала между 26.5 нг/мл и 32.0 нг/мл, для тамсулозина - между 6.56 нг/мл и 13.3 нг/мл. Значение AUC для солифенацина варьировало от 528 нг×ч/мл до 601 нг×ч/мл, для тамсулозина - между 97.1 нг×ч/мл и 222 нг×ч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляет около 90%, в то время как тамсулозин абсорбируется на 70-79%.

После однократного приема T_1/2 для солифенацина варьирует от 49.5 ч до 53 ч, для тамсулозина - от 12.8 ч до 14 ч.

C_max достигается через 3-8 ч. T_max не зависит от дозы. C_max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. V_d солифенацина после в/в введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Солифенацин активно метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9.5 л/ч, а конечный T_1/2 равен 45-68 ч. После приема препарата внутрь в плазме мимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидроси-N-оксид солифенацина).

После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в кале. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Тамсулозин

Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой. В равновесном состоянии C_max тамсулозина в плазме достигается через 4-6 ч. Связывание с белками плазмы - около 99%, V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

После однократного приема 0.2 мг ¹⁴С-меченого тамсулозина через 1 неделю около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% в кале. В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина, и 8% в виде о-этоксифеноксиуксусной кислоты.

В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировал от 19 до 79 лет. После применения самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями у более молодых пациентов. Можно применять у пожилых пациентов.

AUC и С_max солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между КК и клиренсом солифенацина.

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите.

У здоровых людей при в/в введении цефепима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции в организме.

Средний T_1/2 из организма в среднем составляет около 2 ч, средний общий клиренс - 120 мл/мин. Цефепим выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс - составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде.

У больных в возрасте 65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного клиренса меньше, чем у молодых больных.

У больных с нарушениями функции почек увеличивается T_1/2. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, при которых требуется проведение гемодиализа, T_1/2 в среднем составляет 13 ч, проведение перитонеального диализа - 19 ч.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушением функции печени, муковисцидозом не изменена.

Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс из организма и V_d с учетом поправки на массу тела каждого. При введении цефепима в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч кумуляции не отмечалось, а при введении в этой же дозе каждые 8 ч в равновесном состоянии C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15%.

Предназначен для применения только у лиц мужского пола.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения цефепима при беременности не проведено; применение возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. В период лактации применять с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях не выявлено влияния на репродуктивную функцию и фетотоксического действия цефепима.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов, при лечении тамсулозином в отдельных случаях может наблюдаться снижение АД, которое в редких случаях может привести к обморочному состоянию. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациенту необходимо сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы не исчезнут.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозина гидрохлорид, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Не рекомендуется начинать терапию у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы.

Следует применять с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4, например, верапамилом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом. Не следует применять у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6 в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2D6, например, пароксетином.

Можно применять у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но с осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Можно применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (≤7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат следует принимать с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациент должен быть информирован о возможном возникновении головокружения, нечеткости зрения, усталости и реже сонливости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

При применении у пациентов, находящихся в группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной микрофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis), до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с цефепимом назначить препарат, активный в отношении анаэробов.

С осторожностью применяют у пациентов с риском развития аллергических реакций, особенно на лекарственные препараты.

При развитии аллергических реакций цефепим следует отменить.

При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение эпинефрина (адреналина) и других форм поддерживающего лечения.

При появлении диареи на фоне лечения следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. В таких случаях цефепим следует немедленно отменить и при необходимости назначить соответствующее лечение.

При развитии суперинфекции цефепим следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.

Безопасность и эффективность применения цефепима у детей в возрасте до 2 мес не установлены.

С особой осторожностью применяют цефепим совместно с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг/сут), мощного ингибитора изофермента CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/сут - трехкратное увеличение.

Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом в дозе 400 мг/сут приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина в 2.2 и 2.8 раза соответственно.

Одновременный прием с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина в 2.2 раза и увеличению С_max и AUC солифенацина приблизительно в 1.6 раза.

Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20 мг/сут) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раза соответственно.

Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином).

Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например, метоклопрамида и цизаприда.

Одновременное применение тамсулозина других блокаторов α₁-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту.

При одновременном применении тамсулозина с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.