Веклури и Глицин+Мелатонин Эвалар

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Нарушения сна; нарушение циркадного ритма сна и бодрствования, связанного со сменой часовых поясов; при нарушении светового режима, в т.ч. у людей, занятых сменным или вахтовым трудом.

Для в/в введения.

Запрещено вводить препараты, содержащие ремдесивир, внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира однократно в/в с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира 1 раз/сут, начиная со второго дня.

Внутрь 1 раз/сут. Схема применения зависит от показаний.

Повышенная чувствительность к ремдесивиру; СКФ<30 мл/мин/1.73 м²; АЛТ ≥5 ВГН; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, выраженные нарушения функции печени, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: редко - инфузионные реакции (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор).

Возможно: аллергические реакции, отеки в первую неделю приема препарата, головная боль, тошнота, рвота, диарея, сонливость.

Противовирусное средство. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога АТФ и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (EC₅₀) 9.9 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Значения EC₅₀ ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 ч и 750 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Лекарственные препараты, содержащие ремдесивир, зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкции подготовлены на основании ограниченного объема клинических данных по применению препаратов и будут дополняться по мере поступления новых данных. Применение препаратов, содержащих ремдесивир возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Комбинированный лекарственный препарат.

Глицин - заменимая аминокислота, центральный нейромедиатор тормозного типа действия. Улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает антидепрессивное и седативное действие. Обладает глицинергическим и ГАМК-ергическим, альфа- адреноблокирующим, антиоксидантным и антитоксическим действием; регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего облегчает засыпание и нормализует сон, уменьшает психоэмоциональное напряжение, агрессивность и конфликтность; улучшает социальную адаптацию и настроение; повышает умственную работоспособность; уменьшает выраженность вегетативно-сосудистых нарушений (в т.ч. и в климактерическом периоде) и общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме, снижает токсическое действие этанола на ЦНС.

Мелатонин - синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина; оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости.

Комбинация глицина и мелатонина потенцирует эффекты обоих веществ при нарушениях сна, сокращает время засыпания, субъективно улучшает качество сна (без влияния на архитектуру сна), уменьшает сонливость и усталость в течение дня у пациентов, страдающих бессонницей или со сниженной продолжительностью сна (в т.ч. на фоне соматических заболеваний), снижает уровень тревожности, повышает работоспособность. Ввиду того, что и глицин, и мелатонин являются эндогенными соединениями, комбинированный препарат характеризуется низкой системной токсичностью, не вызывает зависимости и синдрома "отмены".

Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После в/в введения ремдесивира взрослым C_max в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с T_1/2 около 1 ч. C_max метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1.5-2.0 ч после начала 30-минутной инфузии. Связывание ремдесивира с белками плазмы человека составляет около 88%. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое - 2%. После однократного введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴C-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0.68 через 15 мин после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1.0 через 5 ч, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

После однократного в/в введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного T_1/2 ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 ч и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73м².

Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A3; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг, не кумулирует. Быстро разрушается в печени глициноксидазой до воды и углекислого газа.

После сублингвального применения мелатонин быстро и полностью абсорбируется, минуя эффект "первого прохождения" через печень, в которой до 85% мелатонина превращается в неактивный метаболит, тем самым достигается высокий уровень биодоступности препарата. Средняя C_max мелатонина в плазме крови достигается в течение 0.57 ч после сублингвального применения данной комбинации в дозе 3 мг и составляет 6.2 нг/мл. AUC 9.2 нг×ч/мл.

Cвязывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1 - кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну и проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме. Подвергается метаболизму преимущественно в печени, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Мелатонин выделяется из организма почками. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет 0.7 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением.

Применение возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала применения препаратов, содержащих ремдесивир, необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или ЩФ) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром следует прекратить.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить применение ремдесивира и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения ремдесивира в клинических исследованиях на сегодняшний день, данное средство в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

В период применения рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились. Общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира.

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы данных изоферментов могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором изофермента CYP3A и P-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.

Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изоферментов CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1В1/1В3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после в/в введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Глицин ослабляет выраженность побочных эффектов антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных лекарственных средств.

Мелатонин несовместим с ингибиторами МАО, ГКС, циклоспорином.

Усиливает эффект лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС и бета-адреноблокаторов.

Не рекомендуется принимать совместно с гормональными лекарственными средствами