Веклури и Деперзолон

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Состояния, при которых показано парентеральное введение ГКС:

• шоковые состояния (ожоговый, травматический, операционный, токсический, кардиогенный) - при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии;
• аллергические реакции (острые тяжелые формы), гемотрансфузионный шок, анафилактический шок, анафилактоидные реакции;
• бронхиальная астма (тяжелая форма), астматический статус;
• интоксикация при инфекционных заболеваниях (при длительном применении ГКС одновременно назначают антибиотики);
• острая и хроническая недостаточность коры надпочечников (в комбинации с минералокортикоидами);
• печеночная кома.

Для в/в введения.

Запрещено вводить препараты, содержащие ремдесивир, внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира однократно в/в с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира 1 раз/сут, начиная со второго дня.

Взрослым: при шоке, резистентном к стандартной терапии, одноразовая доза составляет 30-90 мг в/в струйно медленно (около 3 мин) или капельно. Максимальная суточная доза - 150-300 мг.

При невозможности в/в введения можно вводить глубоко в ягодичную мышцу, при этом действие наступает позже.

В случае необходимости дополнительно вводят 30-60 мг препарата в/в или в/м.

При прочих показаниях одноразовая доза - 30-45 мг в/в медленно или в/м (в ягодичную мышцу). При улучшении состояния лечение следует продолжать убывающими дозами таблеток преднизолона.

Детям в возрасте от 2 до 12 месяцев одноразовая доза 2-3 мг/кг массы тела в/в или глубоко в ягодичную мышцу, детям в возрасте от 1 до 14 лет - 1-2 мг/кг в/в медленно (около 3 мин) или глубоко в ягодичную мышцу. В случае необходимости через 20-30 минут дозу можно повторить.

Повышенная чувствительность к ремдесивиру; СКФ<30 мл/мин/1.73 м²; АЛТ ≥5 ВГН; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием явлется повышенная чувствительность к компонентам препарата.

У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

С осторожностью препарат следует назначать при следующих заболеваниях и состояниях:

• заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (на момент лечения и недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз; системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.
• пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки BCG;
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда - у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.
• эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к глюкозе), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение (III-IV ст);
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, myasthenia gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома;
• беременность.

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: редко - инфузионные реакции (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор).

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Деперзолона.

При применении Деперзолона могут отмечаться следующие побочные эффекты:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки желудочно-кишечного тракта, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота. В редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза).

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Побочные эффекты, обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Дерматологические реакции: замедление заживления ран, петехии, экзимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигменатция, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, местные аллергические реакции.

Местные реакции: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции, атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, синдром "отмены".

Противовирусное средство. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога АТФ и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (EC₅₀) 9.9 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Значения EC₅₀ ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 ч и 750 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Лекарственные препараты, содержащие ремдесивир, зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкции подготовлены на основании ограниченного объема клинических данных по применению препаратов и будут дополняться по мере поступления новых данных. Применение препаратов, содержащих ремдесивир возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Мазипредон - синтетический ГКС, растворимое производное преднизолона.

Оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и противоаллергическое действие.

Легко проникнув внутрь целевых клеток, вступает в связь с рецепторами ГКС в цитоплазме. Свободные рецепторы обычно связаны с так называемым протеином теплового шока (HSP90). После присоединения к рецепторам ГКС структура HSP90 изменяется, и он покидает рецептор. Последний перемещается в ядро клетки. Многостороннее действие ГКС обусловлено наличием элементов глюкокортикоидного ответа (CRE) в промоторных зонах нескольких генов, часть которых "выключается" в результате присоединения рецепторов к своим CRE, в то время как другие находятся в активном состоянии. Ключевую роль в этом сложном процессе играет повсеместно распространенный внутриклеточный фактор транскрипции NF-kB. Различные воспалительные медиаторы активируют NF-kB с целью запуска продукции цитокинов. ГКС же вызывают транскрипцию протеина IkB, который захватывает активированный NF-kB и образует с ним неактивный цитоплазматический комплекс. Кроме этого, ГКС активируют липокортины, являющиеся представителями другого семейства протеинов, усиливают транскрипцию генов р₂-рецепторов. Суть действия липокортинов заключается в ингибировании цепи реакций, приводящих к образованию простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. Эти медиаторы обычно увеличивают сосудистую проницаемость, приводящую к отекам тканей, вызывают миграцию лейкоцитов и образование отложений фибрина.

Деперзолон оказывает действие на все этапы воспалительного процесса, в числе которых особо важно отметить ингибирование фосфолипазы - А2 и блокаду образования арахидоновой кислоты за счет стимуляции синтеза полипептида-ингибитора, так называемого липокортина-1 с последующим подавлением биосинтеза медиаторов воспаления, так называемых плейотропных цитокинов реакции острой фазы воспаления: интерлейкина-1, ФНО-α, а также интерлейкинов 4 и 5. Кроме того, блокирует транскрипцию генов таких энзимов воспаления как NO-синтетаза и циклооксигеназа. Подавляет функции нейтрофилов и макрофагов, в т.ч. высвобождение химических медиаторов и их эффекты на капилляры. Стабилизирует мембраны клеточные и органелл (особенно липосомальные) и повышает их устойчивость к воздействию различных повреждающих факторов. Блокируя воспалительные реакции в соединительной ткани, препятствует образованию рубцовой ткани.

Подавляет воспалительный процесс независимо от его этиологии, при чрезмерной или "бесполезной" воспалительной реакции оказывает благоприятное действие, однако представляет опасность при инфекциях из-за подавления защитного воспалительного процесса.

Иммуносупрессивный эффект осуществляется благодаря воздействию мазипредона на многочисленные мишени, среди которых особо важной является подавление секреции цитокинов. Подавляет пролиферацию лимфоцитов, в т.ч. лимфоцитов лейкемии, экспрессию МНС II на макрофагах и адгезивных молекул эндотелиальных клеток, вызывает эозинопению и препятствует дегрануляции эозинофилов и адгезии нейтрофилов, препятствует выбросу клетками цитокинов (главным образом, интерлейкина-2 и γ-интерферона) и секреции и выбросу простагландина Е2, а также блокирует в фибробластах синтез коллагена. Большие дозы ГКС подавляют продукцию антител.

Препятствует развитию аллергических реакций. Снижает количество циркулирующих эозинофилов, базофилов и выделение медиаторов немедленной аллергии. Взаимодействие аллергенов с антителами остается неизменным, однако повреждающие эффекты воспаления отсутствуют.

Влияет на различные виды обмена веществ в организме человека.

Углеводный обмен: активизирует глюконеогенез (усиление абсорбции углеводов из ЖКТ, повышение активности глюкозо-6-фосфатазы и фосфоэнол-пируваткиназы с увеличением поступления глюкозы из печени в кровь), при этом периферическая утилизация глюкозы (транспорт глюкозы через клеточную мембрану) может снизиться, приводя к гипергликемии и иногда глюкозурии, манифестации латентного сахарного диабета.

Белковый обмен: снижается анаболизм (уменьшение количества глобулинов, увеличение синтеза альбуминов в печени и почках, увеличение коэффициента альбумин/глобулин) при неизменной или даже усилившейся интенсивности катаболических процессов, что приводит к негативному азотистому балансу с атрофией мышечной ткани. Возможен остеопороз из-за уменьшения протеинового матрикса костной ткани, замедление роста у детей, атрофия кожи, что при возросшей ломкости капилляров приводит к повышенной ранимости кожи и образованию стрий. Заживление ран и пептических язв замедляется и происходит с образованием фиброзной ткани.

Жировой обмен: усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов с отложением жира в области плечевого пояса, на лице и животе и мобилизацией его из подкожно-жировой клетчатки конечностей с последующей гиперхолестеринемией.

Водно-электролитный обмен (минералокортикоидные эффекты): возрастает задержка натрия в почечных канальцах, возрастает экскреция калия вместе с мочой. Снижает гиперкальциемию при избыточной абсорбции кальция из ЖКТ (саркоидоз, интоксикация витамином D), повышает экскрецию кальция с мочой с возможным образованием камней.

Подавляет обратную связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном приеме (с последующим замедленным восстановлением), что при резком прекращении лечения приводит к развитию у больного надпочечниковой недостаточности: подавляет синтез и секрецию АКТГ гипофизом, угнетая тем самым синтез надпочечниками эндогенных ГКС и андрогенов.

Противовоспалительное действие препарата в 4 раза сильнее, чем у гидрокортизона.

Деперзолон обладает незначительной минералокортикоидной активностью

При в/в введении оказывает выраженный эффект преднизолона, при в/м введении действие наступает позже.

Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После в/в введения ремдесивира взрослым C_max в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с T_1/2 около 1 ч. C_max метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1.5-2.0 ч после начала 30-минутной инфузии. Связывание ремдесивира с белками плазмы человека составляет около 88%. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое - 2%. После однократного введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴C-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0.68 через 15 мин после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1.0 через 5 ч, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

После однократного в/в введения 150 мг ¹⁴C-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного T_1/2 ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 ч и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73м².

Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A3; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Быстро распределяется в организме при в/в введении. При в/м введении T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 3.3 ч. 35-40% Деперзолона выделяется почками в неизмененном виде.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При беременности (особенно в I триместре) препарат применяют только по жизненным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в III триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Поскольку ГКС проникают в грудное молоко, в случае необходимости применения препарата следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При применении Деперзолона возможно замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных рост роста), а также задержка полового развития у детей.

У детей во время длительного лечения Деперзолоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Детям с бронхиальной астмой противопоказано применение Деперзолона одновременно с аэрозолями симпатомиметиков.

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением.

Применение возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала применения препаратов, содержащих ремдесивир, необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения ремдесивира оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или ЩФ) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром следует прекратить.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить применение ремдесивира и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения ремдесивира в клинических исследованиях на сегодняшний день, данное средство в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Во время лечения Деперзолоном (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль артериального давления, состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня глюкозы в крови.

С целью уменьшения побочных явлений можно назначать антациды, а также увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующую эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психоз в анамнезе Деперзолон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

С осторожностью следует применять при остром и подостром инфаркте миокарда - возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и разрыв сердечной мышцы.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого назначен Деперзолон.

Во время лечения Деперзолоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Назначая Деперзолон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения Деперзолоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Вследствие слабого минералокортикоидного эффекта для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности Деперзолон используют в комбинации с минералокортикоидами.

У больных сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы в крови и при необходимости корригировать терапию.

Показан рентгенологический контроль костно-суставной системы (снимки позвоночника, кисти).

Деперзолон у больных с латентными инфекционными заболеваниями почек и мочевыводящих путей способен вызвать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Деперзолон повышает содержание метаболитов 11- и 17-оксикетокортикостероидов.

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились. Общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира.

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы данных изоферментов могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором изофермента CYP3A и P-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.

Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изоферментов CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1В1/1В3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после в/в введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Детям с бронхиальной астмой противопоказано применение Деперзолона одновременно с аэрозолями симпатомиметиков.

При одновременном назначении Деперзолона и непрямых антикоагулянтов противосвертывающее действие последних может ослабляться, реже - усиливаться, необходима коррекция дозы.

Комбинация Деперзолона с антикоагулянтами и тромболитиками повышает риск развития язвенных кровотечений из ЖКТ.

Одновременный прием с салицилатами сопровождается ускорением выведения и снижением концентрации, а при отмене Деперзолона - увеличением концентрации салицилатов в крови с вероятностью развития побочных эффектов, в т.ч. возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Комбинация Деперзолона с диуретиками, особенно тиазидными производными и ингибиторами карбоангидразы, амфотерицином В может привести к усилению выведения из организма калия и увеличению риска развития сердечной недостаточности; с натрийсодержащими препаратами - приводит к отекам и повышению артериального давления.

Одновременное применение Деперзолона с гипотензивными средствами, таблетированными гипогликемическими препаратами и инсулином уменьшает их эффективность.

Комбинация с сердечными гликозидами - усиливает риск развития гликозидной интоксикации с развитием желудочковой экстрасистолии в результате гипокалиемии.

Гормональные контрацептивы усиливают действие Деперзолона.

Одновременное применение Деперзолона и этанола или НПВС повышает риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ (может потребоваться снижение дозы препарата).

Появлению гирсутизма, угрей и отеков способствует одновременное применение Деперзолона с другими стероидными гормональными препаратами (андрогенами, эстрогенами, пероральными контрацептивами и стероидными анаболиками).

Кроме того, одновременное применение с гормональными контрацептивами сопровождается усилением действия Деперзолона из-за снижения клиренса последнего.

Риск развития катаракты возрастает при одновременном применении Деперзолона с антипсихотическими средствами, карбутамидом и азатиоприном.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (фенитоином и барбитуратами, эфедрином, рифампицином, теофиллиином) приводит к снижению концентрации и ослаблению эффекта Деперзолона.

Одновременное применение Деперзолона с М-холиноблокаторами, в т.ч. антигистаминными препаратами, трициклическими антидепрессантами, и нитратами способствует повышению внутриглазного давления.

Прием Деперзолона во время лечения пазиквателем приводит к снижению концентрации последнего.

Одновременный прием с парацетамолом увеличивает гепатотоксический эффект в результате индукции печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола.

Одновременный прием с витамином D снижает воздействие последнего на всасываемость кальция в кишечнике.

При одновременном приеме с соматотропным гормоном эффективность последнего снижается.

При одновременном приеме изониазида и мекселитина с Деперзолоном усиливается метаболизм и снижаются концентрации в крови изониазида и мекселитина, особенно у медленных ацетиляторов.

Ингибиторы карбоангидразы и петлевые диуретики могут способствовать развитию остеопороза.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию глюкокортикостероидной остеопатии.

АКТГ усиливает действие Деперзолона.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм Деперзолона, в ряде случае увеличивают его токсичность.

При одновременном приеме с митотаном и другими ингибиторами функции коры надпочечников может потребоваться повышение доз Деперзолона.

Одновременное применение с живыми противовирусными вакцинами и другими видами иммунизации способствует активации вирусов с развитием инфекционных заболеваний.

Антитиреоидные препараты снижают, а тиреоидные гормоны повышают клиренс Деперзолона.