Велафакс МВ и Фровамигран

• лечение и профилактика рецидивов депрессии (в т.ч. при наличии тревоги).

• купирование приступов мигрени с аурой или без нее.

Велафакс MB следует принимать во время еды.

Каждую капсулу следует проглатывать целиком и запивать жидкостью. Капсулы нельзя делить, измельчать, жевать или помещать в воду. Суточную дозу следует принимать за один прием (утром или вечером) каждый раз приблизительно в одно и то же время.

При лечении депрессии рекомендуемая начальная доза - 75 мг 1 раз/сут. При необходимости применения препарата в более высокой дозе (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг 1 раз/сут. Впоследствии суточную дозу можно увеличивать на 75 мг с интервалом 2 недели или более (но не чаще, чем через 4 дня) до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза - 350 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов

Лечение депрессии должно продолжаться не менее 6 месяцев. При стабилизирующей терапии, а также терапии с целью профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии, препарат применяется в дозах, которые были эффективны при лечении депрессии.

Следует регулярно (не менее 1 раза в 3 месяца) контролировать эффективность длительной терапии препаратом Велафакс MB.

При переводе пациентов с Велафакса в форме таблеток Велафакс МВ следует назначать в эквивалентной дозе 1 раз/сут. Однако может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. Не рекомендуется применять венлафаксин при почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. Пациентам, находящимся на гемодиализе, можно назначать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения процедуры гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (протромбиновое время от 14 сек до 18 сек) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста изменений дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. Следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При резкой отмене приема препарата Велафакс (особенно в высоких дозах) могут возникнуть симптомы отмены. Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Если высокие дозы применялись на протяжении более 6 недель, рекомендуется снижать дозы в течение не менее 2 недель. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также реакций пациента.

Для приема внутрь.

Фровамигран необходимо принимать как можно раньше от начала приступа мигрени (появления головной боли), однако он эффективен и при приеме в более поздние сроки.

Фровамигран не следует применять в профилактических целях. Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Если симптомы мигрени не купируются после приема первой дозы, то повторный прием для купирования этого приступа не рекомендуется.

Применение у взрослых (от 18 до 65 лет)

Рекомендуемая доза фроватриптана - 2,5 мг.

Если после первоначального уменьшения выраженности симптомов они появляются вновь, повторная доза не должна приниматься в течение 2 ч после приема первой дозы.

Максимальная суточная доза 5 мг.

Лечение больных со сниженной функцией почек не требует коррекции дозы препарата.

При нарушении функции печени легкой и умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется. При тяжелой степени печеночной недостаточности прием препарата Фровамигран противопоказан.

• одновременный прием ингибиторов МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 10 мл/мин) и/или печени (протромбиновое время более 18 сек);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность или предполагаемая беременность;
• период лактации (недостаточно данных контролируемых исследований);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, заболеваниях коронарных артерий, изменениях ЭКГ (в т.ч. при удлинении интервала QT), нарушениях электролитного баланса, артериальной гипертензии, тахикардии, судорогах в анамнезе, при внутриглазной гипертензии, закрытоугольной глаукоме, маниакальных состояниях в анамнезе, предрасположенности к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, суицидальных наклонностях, при одновременном приеме диуретиков, при исходно сниженной массе тела.

• повышенная чувствительность к фроватриптану или другим компонентам препарата;
• гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени;
• врожденные заболевания обмена веществ (галактоземия, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции);
• непереносимость лактозы;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в т.ч. инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия Принцметала), а также симптомы, позволяющие предполагать ее наличие;
• окклюзионные заболевания периферических артерий;
• инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе);
• контролируемая артериальная гипертензия средней и тяжелой степеней, неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием лекарственных препаратов, содержащих эрготамин или его производные (в том числе метизергид) или других препаратов для терапии мигрени из группы агонистов 5НТ₁ рецепторов и 24 часа после их приема;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• возраст пациентов младше 18 и старше 65 лет.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависит от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимости отмены терапии.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: часто (<1/10 и >1/100); иногда (<1/100 и >1/1000); редко (<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны организма в целом: слабость, утомляемость, головная боль, боль в животе, озноб, повышение температуры тела.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; иногда - скрежетание зубами во время сна, обратимое повышение активности печеночных ферментов; редко - кровотечение из ЖКТ; очень редко - гепатит, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, бессонница, возбуждение, сонливость; часто - необычные сновидения, тревога, спутанное состояние сознания, повышение мышечного тонуса, парестезия, тремор; иногда - апатия, галлюцинации, миоклонус; редко - атаксия, нарушения речи (в т.ч. дизартрия), мания или гипомания, проявления, напоминающие ЗНС, судорожные припадки, серотонинергический синдром, экстрапирамидные расстройства (в т.ч. дискинезия и дистония, акатизия); очень редко - делирий.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, расширение кровеносных сосудов (приливы крови), учащенное сердцебиение; иногда - ортостатическая гипотензия, обмороки, аритмии (включая тахикардию); очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны органов чувств: нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения, шум в ушах; иногда - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: иногда - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки; редко - тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Дерматологические реакции: потливость, кожный зуд и сыпь; иногда - фотосенсибилизация, ангионевротический отек, макуло-папулезные высыпания, крапивница; редко - алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, эрекции, оргазма; иногда - снижение либидо, импотенция, нарушение менструального цикла, меноррагия; редко - галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания; иногда - задержка мочи.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина сыворотки крови (в отдельных случаях при длительном применении и, возможно, при применении в высоких дозах), увеличение или уменьшение массы тела; иногда - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ; очень редко - повышение уровня пролактина.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия; иногда - мышечный спазм; очень редко - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы: возможны - утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, чувство дурноты, диарея, бессонница, кошмарные сновидения, беспокойство, тревога, дезориентация, гипомания, слабость, нарушения координации, звон в ушах, тремор, судороги, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата (как и любого другого антидепрессанта), особенно после приема в высоких дозах. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности.

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися побочными эффектами (<10 %) являются: головокружение, утомляемость, парестезия, головная боль и «приливы» крови к лицу. Эти побочные эффекты носят преходящий характер, переносятся легко и проходят спонтанно. Некоторые из этих эффектов могут быть компонентами клинической картины самой мигрени.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100), редко (> 1/10000 < 1/1000), причем некоторые из них могут являться ассоциативными симптомами мигрени.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: головокружение, парестезии, головная боль, сонливость, дизестезия, гипестезия.

Нечасто: тремор, гиперестезия, непроизвольные мышечные сокращения.

Редко: повышение или снижение мышечного тонуса, гипорефлексия, паралич языка, обморок.

Со стороны психической сферы

Нечасто: чувство страха, бессонница, нервозность, тревожность, снижение внимания, эйфория, депрессия, нарушение мышления, деперсонализация.

Редко: амнезия, усиление депрессии.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе.

Нечасто: диарея, дисфагия, метеоризм, запор.

Редко: хейлит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром раздраженного кишечника, икота, спазм пищевода, язва желудка, боли в области слюнных желез, стоматит, зубная боль.

Со стороны дыхательной системы

Часто: чувство сдавления в горле.

Нечасто: ринит, фарингит, синусит, ларингит.

Редко: носовые кровотечения, гипервентиляция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: боль в костях.

Нечасто: боль в спине, артралгия, артроз, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрения.

Нечасто: боль в глазах, раздражение глаз, фотофобия.

Редко: гемералопия ("куриная" слепота).

Со стороны кожных покровов

Часто: гипергидроз.

Нечасто: зуд.

Редко: крапивница, эритема, пилоэрекция ("гусиная" кожа).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ощущение сердцебиения, "приливы" с покраснением кожи.

Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления.

Редко: брадикардия.

Со стороны органа слуха

Нечасто: шум или боль в ушах.

Редко: гиперакузия, зуд в ушах.

Со стороны органа вкуса

Нечасто: нарушение вкусового восприятия.

Со стороны обмена веществ

Нечасто: жажда, обезвоживание.

Редко: гипокальциемия, гипогликемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: учащенное мочеиспускание, полиурия.

Редко: ночная полиурия, боль в области почек, потемнение мочи.

Со стороны системы крови

Редко: носовое кровотечение, пурпура.

Прочие нарушения

Часто: утомляемость, нарушение температурного восприятия.

Нечасто: астения, лихорадка.

Редко: лимфаденопатия.

Лабораторные показатели

Редко: повышение концентрации билирубина, снижение концентрации кальция в крови.

Антидепрессант. По химической структуре его нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Он имеет две активные энантиомерные рацемические формы.

Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват допамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.

Венлафаксин не обладает сродством к м-холинорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам и α-адренорецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Не обладает сродством к опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым и NMDA-рецепторам.

Фроватриптан - селективный агонист 5-НТ_1В и 5-НТ_1D-серотониновых рецепторов и не проявляет существенной фармакологической активности в отношении 5-НТ_2-6-рецепторов, α-адренорецепторов, гистаминовых и бензодиазепиновых рецепторов. Фроватриптан избирательно воздействует на сосуды твердой мозговой оболочки, препятствуя их избыточной дилатации во время приступа мигрени. Фроватриптан вызывает избирательное сужение мозговых артерий, практически не оказывая при этом влияния на коронарные артерии. Улучшение состояния при приступе мигрени (снижение интенсивности боли) отмечается через 2 часа после приема препарата. Максимальный терапевтический эффект фроватриптана наступает через 4 ч после приема препарата.

Всасывание

После приема Велафакса МВ C_max венлафаксина и ОДВ в плазме достигаются в течение 6.0±1.5 ч и 8.8±2.2 ч соответственно. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины максимальной концентрации и абсорбции не изменяются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%.

При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75-450 мг, венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику.

Метаболизм и выведение

ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками.

Скорость всасывания венлафаксина из капсул пролонгированного действия ниже скорости его элиминации. Поэтому T_1/2 венлафаксина после назначения Велафакса MB составляет15±6 ч и представляет собой, фактически, T_1/2 всасывания, нежели T_1/2 распределения (5±2 ч), который отмечается после назначения препарата Велафакс в форме таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности средней или тяжелой степени общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а T_1/2 удлиняется. Снижение общего клиренса в основном наблюдается у пациентов с КК менее 30 мл/мин.

Возраст и пол не влияют на фармакокинетику препарата.

После перорального приема в однократной дозе 2,5 мг C_max фроватриптана в крови, в среднем, достигается через 2-4 ч и составляет 4,2 нг/мл у мужчин и 7,0 нг/мл у женщин. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у мужчин ниже чем у женщин на 50 %. Биодоступность составляет 22 % у мужчин и 30 % у женщин. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность фроватриптана, но наблюдается незначительное увеличение времени ТC_max приблизительно на 1 ч. Объем распределения - 4,2 л/кг у мужчин и 3,0 л/кг у женщин. Период полувыведения фроватриптана приблизительно 26 часов.

Связь с белками плазмы крови около 15 %. Метаболизируется в печени под действием изофермента цитохтрома Р450, с последующим выведением почками. Средний клиренс у мужчин - 216 мл/мин, у женщин - 132 мл/мин.

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности (или предполагаемой беременности) возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Женщин детородного возраста следует информировать об этом до начала лечения и предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом.

Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.

В связи с отсутствием клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применять препарат Фровамигран при беременности не следует.

Данных о выделении препарата Фровамигран с грудным молоком нет, поэтому при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание не рекомендуется проводить в течение 24 ч после приема препарата.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациентам необходим постоянный медицинский контроль и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.

Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).

Применение венлафаксина может вызвать психомоторное возбуждение, которое клинически напоминает акатизию, характеризуется беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении этих симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема препарата.

Как и все антидепрессанты, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с манией и/или гипоманией в анамнезе, т.к. препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.

Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, Велафакс МВ следует назначать с осторожностью при одновременном приеме антипсихотических препаратов, т.к. возможно развитие симптомов, напоминающих ЗНС.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых пациентов во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, поэтому рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы.

Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Венлафаксин может вызвать повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут усугубляться при повышении ЧСС.

Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат в таких случаях следует с осторожностью.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или уменьшения ОЦК (в т.ч. у пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ.

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или имеющие риск закрытоугольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в т.ч. фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения массы тела) не рекомендуется.

Клинически значимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 мес. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.

После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы.

Симптомы отмены, такие как головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезии и ощущения прохождения электрического тока), нарушения сна (в т.ч. бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость, обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 мес или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента.

Использование в педиатрии

Велафакс МВ противопоказан для лечения детей и подростков младше 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности, в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать, что при любой лекарственной терапии психоактивными препаратами возможно снижение способности к концентрации внимания, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.

Фровамигран можно применять только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнений.

Как и при применении других средств, предназначенных для купирования приступов мигрени, у пациентов, которым диагноз мигрени поставлен впервые или у пациентов с мигренью, протекающей с атипичными симптомами, перед началом лечения головной боли необходимо исключить возможность других неврологических заболеваний с потенциально тяжелыми последствиями. Необходимо помнить, что у пациентов с мигренью, имеется повышенный риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (например, инсульта или транзиторной ишемической атаки). Эффективность действия препарата Фровамигран при его применении до развития головной боли (в фазу ауры) не подтверждена. Подобно другим агонистам 5-НТ₁-рецепторов, препарат Фровамигран нельзя применять у пациентов, которые находятся в группе риска развития кардиоваскулярной патологии (включая курильщиков или пациентов, находящихся на никотинзаместительной терапии), без предварительного исключения сердечно-сосудистых заболеваний. При этом особое внимание должно уделяться женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде, и мужчинам старше 40 лет.

Отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы не исключает возможности развития побочных эффектов со стороны этой системы. После приема препарата Фровамигран могут возникать такие преходящие побочные эффекты, как боль и чувство стеснения в грудной клетке. Боль может быть интенсивной и иррадиировать в область шеи. Если имеются основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ИБС, назначать дальнейший прием препарата Фровамигран нельзя; необходимо провести соответствующее диагностическое обследование. Интервал между приемом препарата Фровамифан и какого-либо средства, содержащего эрготамин, должен составлять 24 часа.

Нельзя превышать рекомендованную дозу препарата Фровамигран . В случае слишком частого приема препарата (повторные приемы в течение нескольких дней подряд) действующее вещество может накапливаться в организме, что приводит к увеличению числа побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию препарата Фровамигран на способность управлять транспортным средством не проводились. Сонливость может быть как симптомом мигрени, так и результатом назначения препарата Фровамигран . Поэтому, в период применения препарача Фровамигран пациентам необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велафакс MB можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велафакс MB.

Теоретически возможно взаимодействие венлафаксина с препаратами, влияющими на серотонин-нейротрансмиттерную систему (такими как триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, литий), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с этими препаратами. Одновременное применение венлафаксина с литием не влияет на концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении с имипрамином/дезипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита (ОДВ) не изменится. В то же время, при их сочетании усиливаются эффекты дезипрамина - основного метаболита имипрамина - и его другого метаболита 2-OH-имипрамина, хотя клиническое значение этого феномена неизвестно.

При совместном применении венлафаксин повышает концентрацию галоперидола в плазме крови и усиливает его эффекты.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов, существенно не изменяются. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможно повышение его концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, судорожных припадков).

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменяется.

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием этанола не усиливалось после прима венлафаксина. Несмотря на это, как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС, во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление алкоголя.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450

Изофермент CYP2D6 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном применении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности данного изофермента, поскольку суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменится.

Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такое лекарственное взаимодействие еще не исследовано.

Венлафаксин - относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияние на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (но у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции печени это более выражено, и рекомендуется медицинское наблюдение).

При одновременном приеме с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время и повышается MHO.

При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (уменьшение AUC на 28% и снижение C_max на 36%), при этом фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Клиническое значение этого эффекта неизвестно.

При одновременном приеме в течение одного и того же приступа мигрени фроватриптана с эрготамином, его производными или другими агонистами 5-НТ₁ рецепторов возникает риск повышения артериального давления (интервал между приемами должен быть не менее 24 ч).

Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами МАО, так как нельзя полностью исключить риск возникновения серотонинового синдрома и повышения артериального давления.

При совместном приеме препарата Фровамигран и пероральных препаратов зверобоя продырявленного и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышается риск развития серотонинового синдрома. Совместное применение с флувоксамином (ингибитор цитохрома CYP1A2) может привести к увеличению концентрации фроватриптана в крови на 27-49 %. При приеме пероральных контрацептивов концентрация фроватриптана в плазме увеличивается на 30 %, при этом увеличения количества побочных эффектов не наблюдается.

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, судорожные состояния, угнетение сознания, особенно при передозировке венлафаксина в сочетании с приемом алкоголя или других психотропных лекарств.

Сообщалось о летальном исходе при передозировке венлафаксина и одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами.

Лечение: назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Проведение симптоматической терапии. Специфические антидоты неизвестны. Следует обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию легких. Рекомендуется непрерывный контроль сердечного ритма и жизненно важных функций. Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.

В случае передозировки возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, симптоматическая терапия. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию в плазме неизвестно.