Велафакс и Эпрекс

• лечение депрессий различной этиологии, включая депрессию, сопровождающуюся симптомами тревоги.

• анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей (в т.ч. у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе);
• анемия у онкологических больных при немиелоидных опухолях (для профилактики и лечения);
• анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл;
• в рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа;
• перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.

Таблетки Велафакса рекомендуется принимать внутрь, во время приема пищи, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Для лечения депрессий рекомендуемая начальная доза - по 37.5 мг 2 раза/сут ежедневно. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, дозу можно увеличить до 150 мг/сут - по 75 мг 2 раза/сут.

При необходимости применения препарата в более высокой дозе при тяжелом депрессивном расстройстве или других состояниях, требующих стационарного лечения, можно сразу назначить по 75 мг 2 раза/сут. После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза препарата Велафакс составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 месяцев и более. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе, применявшейся при лечении депрессивного эпизода.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекции режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Прекращение приема препарата Велафакс : по окончании лечения дозу рекомендуется снижать постепенно. При применении в дозе, равной или превышающей 75 мг, курсом 7 дней и более, препарат отменяют в течение как минимум недели, постепенно снижая дозу. При применении в высоких дозах курсом более 6 недель период, требуемый для полного прекращения приема препарата, составляет минимум 2 недели. Появление симптомов рецидива заболевания в период отмены Велафакса требует назначения исходной дозы препарата или более постепенного и длительного ее снижения.

Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, т.к. это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Эпрекс не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.

В/в введение

Продолжительность инъекции составляет не менее 1-5 мин. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается развитие гриппоподобного синдрома при введении препарата.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, инъекция препарата производится через иглу в фистулу по завершении процедуры диализа. Для промывания соединительных трубок, а также для обеспечения удовлетворительного введения препарата в систему циркуляции после инъекции препарата Эпрекс вводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Запрещается вводить препарат в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.

П/к введение

Максимальный объем одной п/к инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.

При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при п/к введении требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в введении.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Эпрекс можно применять в/в и п/к. В/в введение препарата предпочтительно для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, препарат может вводиться п/к.

Оптимальное содержание гемоглобина для взрослых пациентов составляет 100-120 г/л, для детей — 95-110 г/л.

При наличии у пациентов сопутствующей клинически выраженной ИБС или хронической сердечной недостаточности поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального значения.

Доза препарата составляет 50 МЕ/кг массы тела. В процессе подбора доза препарата Эпрекс увеличивается, если уровень гемоглобина повышается менее, чем на 10 г/л в месяц.

Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе

У данной категории пациентов Эпрекс предпочтительно применять в/в.

Лечение делится на две фазы: фаза коррекции анемии и поддерживающая фаза.

Фаза коррекции анемии

Эпрекс вводят из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.

Поддерживающая терапия

Доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет 30-100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (уровень гемоглобина менее 60 г/л) требуется большая поддерживающая доза.

Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном гемодиализе

У данной категории пациентов препарат может применяться в/в и п/к.

Фаза коррекции анемии

Препарат вводят из расчета 50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю. При необходимости дозу можно поэтапно увеличивать на 25 МЕ/кг массы тела (не чаще чем 1 раз в 4 недели) 2 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.

Поддерживающая терапия

Обычная доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет от 25-50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю.

Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью, не получающие диализ

У данной категории пациентов препарат можно применять в/в и п/к.

Фаза коррекции анемии

Эпрекс вводят из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.

Поддерживающая терапия

Обычная доза для поддержания оптимального уровня гемоглобина составляет 17-33 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю.

Дети, находящиеся на гемодиализе, независимо от возраста

Фаза коррекции анемии

Эпрекс вводят из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю в/в. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю до достижения оптимального уровня гемоглобина.

Поддерживающая фаза

Обычно детям с массой тела менее 30 кг требуется большая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг. В ходе клинических исследований после шестимесячной терапии препаратом Эпрекс были установлены следующие поддерживающие дозы эпоэтина альфа.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (уровень гемоглобина менее 68 г/л) требуется большая поддерживающая доза, чем пациентам с менее тяжелой анемией.

Больные, страдающие онкологическими заболеваниями

Для лечения анемии у онкологических больных Эпрекс вводят п/к.

Оптимальный уровень гемоглобина должен составлять 120 г/л у мужчин и женщин и не должен быть превышен. Эпрекс можно назначать пациентам с симптоматической анемией, для профилактики анемии у пациентов, получающих химиотерапию и имеющих исходный низкий уровень гемоглобина во время первого курса химиотерапии, (например, уменьшение уровня гемоглобина на 10-20 г/л при исходном уровне гемоглобина 110-130 г/л или снижение более чем на 20 г/л при исходном уровне гемоглобина свыше 130 г/л).

Начальная доза, для профилактики или лечения анемии, должна составлять 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 450 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю п/к. Если через 4 недели лечения уровень гемоглобина повысился не менее чем на 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл свыше исходного уровня, то доза препарата Эпрекс остается прежней (150 ME/кг массы тела) или 450 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю. Если через 4 недели лечения повышение уровня гемоглобина составляет менее 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным уровнем, то в течение следующих 4 недель дозу увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела. Если после дополнительных 4 недель лечения при дозе препарата Эпрекс 300 МЕ/кг уровень гемоглобина повысился не менее чем на 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл, то сохраняют существующую дозу препарата Эпрекс (300 ME/кг массы тела). Если через 4 недели лечения в дозе 300 МЕ/кг массы тела уровень гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным уровнем, лечение следует прекратить. В случае повышения гемоглобина более чем на 20 г/л в течение месяца или достижения гемоглобина 120 г/л дозу препарата необходимо уменьшить на 25%. Если уровень гемоглобина превышает 120 г/л, необходимо приостановить лечение до снижения уровня гемоглобина ниже 120 г/л и затем продолжить введение препарата Эпрекс в дозе на 25% ниже первоначальной.

Терапия препаратом Эпрекс должна продолжаться в течение одного месяца после окончания курса химиотерапии.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Эпрекс . При необходимости назначается дополнительный прием железа.

ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие терапию зидовудином

Рекомендуется до начала лечения препаратом Эпрекс определить исходный уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови. Проведенные исследования показывают, что при уровне эритропоэтина более 500 МЕ/мл эффект от терапии препаратом Эпрекс маловероятен.

Фаза коррекции анемии

Препарат назначается в дозе 100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю п/к или в/в в течение 8 недель. Если по истечении 8 недель терапии не удалось достичь удовлетворительного эффекта (например, снизить потребность в гемотрансфузиях или добиться повышения уровня гемоглобина), доза может поэтапно увеличиваться (не чаще, чем 1 раз в 4 недели) на 50-100 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Если не удалось достигнуть удовлетворительного эффекта от терапии препаратом Эпрекс в дозе 300 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю, то появление ответа на дальнейшую терапию в более высоких дозах маловероятно.

Поддерживающая фаза

После достижения удовлетворительного эффекта в фазе коррекции анемии поддерживающая доза должна обеспечить уровень гематокрита в пределах 30-35% в зависимости от изменения дозы зидовудина, наличия сопутствующих инфекционных или воспалительных заболеваний. При гематокрите более 40%, следует прекратить введение препарата Эпрекс до снижения гематокрита до 36%. При возобновлении терапии доза эпоэтина альфа должна быть снижена на 25% с последующей корректировкой для поддержания требуемого уровня гематокрита. Содержание гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, не должно превышать 120 г/л.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Эпрекс . При необходимости назначается дополнительный прием железа.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами

Рекомендуется использовать в/в введение препарата.

Эпоэтин альфа следует вводить по окончании процедуры сбора крови. Перед назначением препарата Эпрекс следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. Перед хирургическим вмешательством Эпрекс следует назначать 2 раза в неделю в течение 3 недель. При каждом посещении врача у больного забирают порцию крови (если гематокрит ≥33% и/или уровень гемоглобина ≥110 г/л) и сохраняют для аутологичной трансфузии. Рекомендуемая доза препарата Эпрекс - 600 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Эпрекс . При необходимости назначается дополнительный прием железа.

При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала терапии препаратом Эпрекс . Необходимо в кратчайшие сроки обеспечить адекватное поступление железа в организм, назначив перорально препарат железа в дозе 200 мг/сут (из расчета на двухвалентное железо) и поддерживать поступление железа на данном уровне в течение всего курса терапии).

Пациенты в пред- и послеоперационном периоде, не участвующие в программе сбора аутологичной крови

Рекомендуется использовать п/к введение препарата в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю в течение 3 недель, предшествующих операции (21-й, 14-й и 7-й дни перед операцией), и в день операции. При необходимости, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Эпрекс можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг массы тела в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. Если уровень гемоглобина в предоперационном периоде достигает 150 г/л и выше, применение эпоэтина альфа следует прекратить. До начала терапии эпоэтином альфа необходимо убедиться в отсутствии у пациентов дефицита железа.

Все пациенты должны получать адекватное количество железа (перорально 200 мг/сут из расчета на двухвалентное железо) на протяжении всего курса лечения. По возможности следует обеспечить дополнительное пероральное поступление железа до начала терапии препаратом Эпрекс для обеспечения адекватного депо железа в организме больного.

Правила самостоятельного введения препарата

При п/к введении препарата Эпрекс количество вводимого препарата обычно составляет не более 1 мл на однократную инъекцию. Эпрекс назначают отдельно, не разрешается смешивать его с другими растворами для инъекций.

Не встряхивать шприцы или флаконы с препаратом Эпрекс . Продолжительное интенсивное встряхивание может повредить продукт. Если продукт подвергался сильному встряхиванию, его не следует использовать.

Шприцы снабжаются устройством защиты иглы PROTECS для предотвращения ранения иглой после ее использования (это также указано на картонной пачке).

1. Достать шприц из холодильника. Раствор необходимо довести до комнатной температуры (в течение 15-30 мин).
2. Проверить шприц на правильность дозировки, срок хранения, отсутствие повреждений, а также прозрачность раствора и отсутствие его замораживания.
3. Выбрать место инъекции. Подходящими местами для инъекции является верхняя область бедра и передняя брюшная стенка, кроме околопупочной области. Следует ежедневно чередовать места инъекций.
4. Вымыть руки. Очистить место инъекции тампоном с антисептиком для его дезинфекции.
5. Удалить упаковку со шприца, держа за корпус шприца и стягивая упаковку без ее перекручивания. Запрещается нажимать на поршень, дотрагиваться до иглы или встряхивать шприц.
6. Сформировать кожную складку между большим и указательным пальцами руки. Не стягивать ее.
7. Ввести иглу на всю длину.
8. Определить вероятность прокола кровеносного сосуда. Слегка оттянуть поршень. Если в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и попробовать провести инъекцию в другом месте.
9. Нажать на поршень до конца для инъекции всего раствора. Следует нажимать на него без усилия и равномерно, продолжая зажимать кожную складку. Устройство защиты иглы не активируется до введения полной дозы.
10. При максимально возможном продвижении поршня, извлечь иглу и расправить кожную складку.
11. Отнять большой палец с поршня. Следует позволить игле переместиться до полного ее покрытия защитной насадкой.
12. Прижать тампон с антисептиком к месту инъекции на несколько секунд после ее завершения.
13. Поместить использованный шприц в безопасный контейнер.

Следует использовать только по одной дозе из каждого шприца. Если после инъекции в шприце остается раствор, все равно необходимо выбросить шприц, а не использовать его повторно.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин) и/или печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• индивидуальная непереносимость венлафаксина и других компонентов препарата.

С осторожностью применять в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, гипонатриемии, гиповолемии, обезвоживании, одновременном приеме диуретиков, суицидальных наклонностях, предрасположенности к кровоточивости (со стороны кожи и слизистых оболочек), при исходно сниженной массе тела.

• пациенты с парциальной красноклеточной аплазией, получавшие терапию каким-либо эритропоэтином;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелая патология коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
• пациентам, по каким-либо причинам не имеющим возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью следует применять Эпрекс у пациентов с эпилептическим синдромом (в т.ч. в анамнезе), эпилепсией, тромбоцитозом, тромбозом (в анамнезе), облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и другими сосудистыми осложнениями, подагрой, серповидно-клеточной анемией, при железодефицитных, В₁₂-дефицитных или фолиеводефицитных состояниях, ИБС.

У пациентов с диагностированной порфирией препарат следует применять с большой осторожностью, т.к. в редких случаях у больных с печеночной недостаточностью может наблюдаться обострение порфирии при использовании препарата Эпрекс .

Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе; нечасто - бруксизм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит; в отдельных случаях - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина сыворотки крови (особенно после длительного приема или приема препарата в высоких дозах), снижение или увеличение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (АДГ); в отдельных случаях - повышение уровня пролактина плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, гиперемия кожных покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия, обморок, аритмия, тахикардия; очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, астения, кошмарные сновидения, слабость, головокружение, бессонница, сонливость, повышенная нервная возбудимость, парестезии, ступор, гипертонус мышц, тремор, зевота, седативный эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок; редко - судороги, атаксия с нарушением равновесия и координации движения, нарушение речи, мания или гипомания, серотониновый синдром, симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром, эпилептические припадки; в отдельных случаях - бред, экстрапирамидные расстройства, в т.ч. дискинезия и дистония, поздняя дискинезия, психомоторное беспокойство/акатизия.

Со стороны психического статуса: частота не установлена - депрессия, появление суицидальных мыслей и суицидальное поведение во время терапии и после отмены препарата.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, геморрагический синдром; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; нечасто - задержка мочи.

Со стороны половой системы: часто - снижение либидо, нарушения эрекции и/или эякуляции, аноргазмия у мужчин, меноррагия; нечасто - нарушение менструального цикла, аноргазмия у женщин.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушения зрения, шум или звон в ушах; нечасто - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - повышенная потливость (в т.ч. ночная); нечасто - алопеция.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; в отдельных случаях - легочная эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - галакторея; в отдельных случаях - повышение уровня пролактина.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница; редко многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; нечасто - спазмы мышц; в отдельных случаях - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы возможны повышенная утомляемость, сонливость, астения, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, необычные сновидения, затруднение засыпания, беспокойство, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, парестезии, спутанность сознания, дезориентация, гипомания, тремор, парестезии, повышенная потливость, тахикардия, судороги, звон или шум в ушах, отказ от пищи. Для предупреждения развития симптомов синдрома отмены очень важно постепенно снижать дозу препарата, особенно после приема в высоких дозах.

Преимущественно в начале лечения может развиться гриппоподобный синдром: головокружение, сонливость, повышение температуры, головная боль, суставные и мышечные боли, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наиболее часто - дозозависимое повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с хронической почечной недостаточностью); редко - гипертонический криз (злокачественная артериальная гипертензия), осложнения, обусловленные артериальной гипертензией, такие как ишемия миокарда, инфаркт миокарда, инсульт, преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны ЦНС: редко - симптомы энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания), генерализованные тонико-клонические судороги (даже у больных с нормальным АД до лечения эпоэтином альфа).

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитоз, тромбоз шунта (у пациентов, находящихся на гемодиализе, особенно со склонностью к артериальной гипотензии или имеющих осложнения со стороны артериовенозной фистулы, в т.ч. стеноз, аневризма), тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз, легочная эмболия, аневризмы артерий, тромбоз сосудов сетчатки и закупорка в системе искусственной почки.

В редких случаях: у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших эритропоэтин в течение нескольких месяцев или лет, может развиваться парциальная красноклеточная аплазия (эритробластопения); парциальная красноклеточная аплазия наблюдалась у больных гепатитом С, получающих терапию интерфероном и рибавирином при одновременном назначении стимуляторов эритропоэза (стимуляторы эритропоэза не показаны для лечения анемии, ассоциированной с гепатитом С).

Аллергические реакции: наиболее часто - кожная сыпь, экзема, крапивница, зуд; в отдельных случаях - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Местные реакции: возможны гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении).

Прочие: редко - потенциально серьезные осложнения, связанные с нарушением дыхания или со снижением АД; иммунные реакции на введение препарата.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантомеров. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приеме. Венлафаксин не обладает сродством к м-холинергическим, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Не подавляет активность МАО. Препарат не влияет на высвобождение норадреналина из тканей головного мозга.

Стимулятор эритропоэза, представляет собой очищенный гликопротеин. Влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Эпоэтин альфа продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа, получаемый генно-инженерным методом, не отличается от человеческого эритропоэтина.

Белковая фракция составляет около 58% от молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32 000-40 000 дальтон.

После введения препарата количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения ⁵⁹Fe увеличиваются. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз.

Эпоэтин альфа обладает минимальной способностью индуцировать образование антител.

Исследований канцерогенности не проводилось.

Эпоэтин альфа не вызывает мутаций бактериальных генов (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, а также мутаций генов локуса HGPRT.

В ходе одного исследования было выявлено отсутствие различий в частоте возникновения фиброза костного мозга у больных, находившихся на диализе и получавших эпоэтин альфа в течение трех лет, и у аналогичных больных, не получавших эпоэтин альфа.

Всасывание

После приема препарата внутрь венлафаксин хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 25-150 мг C_max достигается в течение приблизительно 2.4 ч и составляет 33-172 нг/мл. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины C_max и абсорбции не меняются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. При многократном приеме C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Главный метаболит - О-десметилвенлафаксин. C_max ОДВ в плазме крови достигается приблизительно через 4.3 ч после введения и составляет 61-325 нг/мл.

В диапазоне суточных доз 75-450 мг фармакокинетика венлафаксина и ОДВ имеет линейный характер.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составляют соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками. При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а Т_1/2 увеличивается.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Всасывание и распределение

Концентрация препарата в сыворотке крови при п/к введении значительно ниже, чем при в/в введении. После п/к введения концентрация препарата в плазме крови повышается медленно, C_max достигается через 12-18 ч. V_d приблизительно равен объему плазмы. Биодоступность препарата при п/к введении составляет около 25%.

Выведение

T_1/2 при в/в введении составляет 5-6 ч, вне зависимости от тяжести заболевания. T_1/2 при п/к введении составляет примерно 24 ч.

При беременности (в т.ч. перед родами) венлафаксин противопоказан, т.к. безопасность его применения в этот период не определена.

Венлафаксин и метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому при необходимости приема препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время лечения.

У некоторых пациенток с хронической почечной недостаточностью на фоне лечения препаратом Эпрекс отмечалось возобновление менструаций. Возможность наступления беременности и необходимость контрацептивных мер должны быть обсуждены с пациенткой до начала терапии.

Применение препарата Эпрекс при беременности и в период лактации противопоказано.

Тератогенность препарата у человека не изучена.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при лечении препаратом Эпрекс необходимо прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях у крыс и кроликов тератогенное действие эпоэтина альфа не обнаружено.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более, пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением в течение всего этого периода до наступления стойкого улучшения. Риск суицидальных попыток наиболее высок сразу после начала приема препарата, но также снова повышается на ранних стадиях выздоровления, Велафакс не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. У пациентов с суицидальным поведением в анамнезе, или склонностью к возникновению суицидальных мыслей до начала лечения, а также у взрослых пациентов молодого возраста, риск суицидальных мыслей или попыток суицида наиболее высок. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показана повышенная вероятность суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли) у лиц в возрасте до 25 лет, получающих антидепрессанты, в том числе венлафаксин.

Пациентов и людей, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления соответствующих симптомов.

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином - особенно после высоких доз препарата - может вызвать симптомы синдрома отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Риск возникновения симптомов синдрома отмены зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента. У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в т.ч. венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Велафакс (как и другие антидепрессанты) следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе (такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении).

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков. Препарат не следует назначать пациентам с неконтролируемой эпилепсией, а пациенты с контролируемой эпилепсией нуждаются в тщательном наблюдении.

Применение венлафаксина может быть связано с развитием психомоторного беспокойства, которое клинически напоминает акатизию и характеризуется субъективно неприятным и причиняющим страдание беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это состояние чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении таких симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема венлафаксина.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с этим рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышения дозы.

На фоне лечения препаратом возможны повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со склонностью к тахикардии.

Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия (ортостатической гипотензии).

У пациентов, принимающих венлафаксин, редко наблюдались изменения параметров ЭКГ (удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT).

С осторожностью следует назначать венлафаксин пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда и с нестабильной стенокардией, поскольку безопасность применения препарата у этой категории больных не изучена.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема циркулирующей крови (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или с закрытоугольной глаукомой.

Не рекомендуется сочетать венлафаксина со средствами, снижающими массу тела (в т.ч. фентермином), из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом (как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС). В особом контроле нуждаются больные, имеющие в анамнезе указания на лекарственную зависимость.

При применении венлафаксина в течение длительного периода времени требуется контроль уровня холестерина сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени или почек. Иногда может потребоваться снижение дозы.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Венлафаксин практически не влияет на психомоторные и когнитивные функции. Однако, учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения венлафаксином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если у пациента с хронической почечной недостаточностью произошло резкое снижение эффективности терапии эритропоэтином (определяемое как снижение содержания гемоглобина на 10-20 г/л в течение месяца при увеличении потребности в трансфузиях, необходимо определить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления одной из типичных причин резистентности (дефицит железа, фолиевой кислоты, или витамина В₁₂, тяжелые отравления алюминием, сопутствующие инфекционные или воспалительные процессы, кровотечения, гемолиз). Если количество ретикулоцитов менее 20 000/мкл (или менее 0.5%), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и если отсутствуют другие причины потери эффективности, необходимо провести анализ на наличие антител к эритропоэтину и исследование костного мозга для диагностики парциальной красноклеточной аплазии.

При подозрении на диагноз парциальной красноклеточнои аплазии, следует немедленно прекратить лечение эпоэтином альфа. Не следует назначать аналогичные препараты в связи возможностью перекрестной реакции антител к эритропоэтину с другими эритропоэтинами. По показаниям может быть проведена соответствующая терапия (гемотрансфузии).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих Эпрекс в виде п/к инъекций, необходимо регулярно контролировать эффективность терапии, определяемую как отсутствие или снижение ответа на введение эритропоэтина у пациентов, которые ранее были восприимчивы к данной терапии.

Для уменьшения риска возникновения артериальной гипертензии скорость повышения уровня гемоглобина должна составлять приблизительно 10 г/л (максимально 20 г/л) в месяц.

Для всех пациентов получающих эритропоэтин альфа необходим регулярный контроль уровня гемоглобина 1 раз в неделю до достижения стабильного уровня и периодический контроль в дальнейшем. При исходном уровне гемоглобина 140 г/л в пред- и послеоперационном периоде контроль уровня гемоглобина проводится чаще.

До и после начала терапии препаратом Эпрекс необходимо адекватно контролировать АД. При невозможности снизить давление антигипертензивными средствами терапию препаратом Эпрекс необходимо прекратить.

Необходимо обращать особое внимание на возникновение необычных головных болей или усиление головных болей.

Безопасность применения препарата Эпрекс у больных с нарушением функции печени не установлена. У данной категории пациентов вследствие замедления метаболизма может отмечаться более выраженное усиление эритропоэза.

При лечении препаратом Эпрекс требуется регулярный контроль уровня тромбоцитов, особенно в течение первых 8 недель, т.к. возможно развитие дозозависимого относительного повышения количества тромбоцитов, которое нормализуется в дальнейшем без отмены терапии; в редких случаях отмечается абсолютное повышение числа тромбоцитов. Стимуляторы эритропоэза необязательно эквивалентны друг другу. Больных можно переводить с одного стимулятора эритропоэза (например, с препарата Эпрекс ) на другой только с разрешения лечащего врача.

Неадекватная реакция на терапию препаратом Эпрекс отмечается при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, тяжелом отравлении алюминием, сопутствующих инфекционных и воспалительных процессах, травмах, скрытых кровотечениях, гемолизе, фиброзе костного мозга различной этиологии. Поэтому перед началом терапии препаратом Эпрекс необходимо оценить запасы железа в организме. Уровень ферритина сыворотки необходимо регулярно определять в течение всего курса лечения. Всем пациентам с уровнем ферритина сыворотки менее 100 нг/мл рекомендуется назначение пероральных препаратов железа в дозе 200-300 мг/сут (детям - 100-200 мг/сут). Пациентам с хронической почечной недостаточностью (с уровнем ферритина сыворотки менее 300 нг/мл) рекомендуется назначение пероральных препаратов железа в дозе 200-300 мг/сут.

У больных с хронической почечной недостаточностью коррекция анемии может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания калия и белков, что может потребовать регуляции параметров диализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в нормальных пределах.

Вследствие повышения уровня гематокрита на фоне терапии препаратом Эпрекс , пациентам на гемодиализе может потребоваться увеличение дозы гепарина, в противном случае возможна окклюзия диализной системы.

Вне зависимости от лечения препаратом Эпрекс у хирургических больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в результате повторных флеботомий могут возникать тромботические и сосудистые поражения. Поэтому у таких пациентов обычное возмещение объема крови следует проводить по программе сбора аутологической крови. Следует учитывать, что предоперационное повышение уровня гемоглобина у ортопедических пациентов вне зависимости от терапии эпоэтином альфа может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений, требующих соответствующего лечения. Все пациенты, которым запланировано проведение хирургического вмешательства, должны получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию.

Пациентам с уровнем гемоглобина более 150 г/л применение в пред- и послеоперационном периоде эпоэтина альфа не рекомендуется.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ИБС или хронической сердечной недостаточностью верхний предел уровня гемоглобина не должен превышать 100-120 г/л для взрослых и 95-110 г/л - для детей.

До начала и в процессе лечения препаратом Эпрекс необходимо определять у всех пациентов уровень сывороточного железа и уровень ферритина сыворотки, при необходимости требуется дополнительное назначение препаратов железа.

Необходимо исключить другие возможные причины анемии до начала лечения препаратом Эпрекс .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с высоким риском развития артериальной гипертензии в начале терапии пациентам с хронической почечной недостаточностью следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и работа с техникой, до установления оптимальной поддерживающей дозы препарата.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием венлафаксина можно начинать не ранее, чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не ранее, чем через 7 дней после отмены венлафаксина.

При одновременном применении венлафаксина с препаратами лития возможно повышение уровня лития в крови.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не меняется. Венлафаксин не влияет на метаболизм имипрамина и его метаболита 2-гидроксиимипрамина, однако повышает значение AUC и C_max в плазме дезипрамина (основного метаболита имипрамина), а также снижает почечный клиренс 2-гидроксидезипрамина. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

При одновременном применении с нейролептиками возможно появление симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром.

Венлафаксин на 42% снижает почечный клиренс галоперидола, при этом значение AUC и C_max увеличиваются на 70% и 88%, соответственно. Возможно усиление эффектов галоперидола.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов существенно не изменяется.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).

При одновременном применении с рисперидоном, несмотря на увеличение AUC препарата, фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Одновременный прием этанола и венлафаксина не сопровождался снижением умственной и двигательной активности. Несмотря на это (как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС) во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление этанола.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени). У пожилых больных и у пациентов с нарушением функции печени одновременное применение циметидина и венлафаксина должно проводиться под медицинским контролем.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами.

Поскольку связывание с белками плазмы венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 27% и 30%, не предполагается лекарственного взаимодействия, обусловленного конкурентным высвобождением других лекарственных препаратов из связей с белками плазмы.

Метаболизм венлафаксина происходит при участии системы цитохромов Р450, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Прием препарата с ингибиторами изофермента CYP2D6 или больными с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6 не сопровождались значимыми изменениями концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ), что позволяет не снижать дозу антидепрессанта. Однако одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 сопровождается увеличением концентрации венлафаксина в плазме. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) или обоих изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4).

Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. В исследованиях in vivo не было выявлено влияния венлафаксина на метаболизм алпразолама (изофермент CYP3A4), кофеина (изофермент CYP1А2), карбамазепина (изофермент CYP3A4) и диазепама (изоферменты CYP3A4 и CYP2C19).

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время, выраженное через MHO.

При одновременном приеме с индинавиром наблюдается уменьшение значения AUC индинавира на 28% и снижение его C_max в плазме на 36%, при этом фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ не изменяются. Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Венлафаксин может влиять на фармакодинамику других препаратов, действующих на уровне серотонинергической нейротрансмиттерной системы, поэтому следует соблюдать осторожность при его одновременном назначении с триптанами, другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами лития.

Данные о взаимодействии препарата Эпрекс с другими лекарственными средствами отсутствуют.

При одновременном применении препарата Эпрекс с циклоспорином возможно влияние на концентрацию последнего в плазме (при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме и при необходимости проводить коррекцию его дозы).

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя разводить и переливать препарат из оригинальной упаковки в какую-либо другую емкость, нельзя вводить Эпрекс в смеси с другими лекарственными средствами.

Симптомы (часто возникают при одновременном приеме этанола): головокружение, снижение АД, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия, нарушения сознания (от сонливости до комы), судороги, смерть.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, под непрерывным контролем ЭКГ и функций жизненно важных органов. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Рекомендуется обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватные легочную вентиляцию и оксигенацию. Гемодиализ неэффективен, т.к. венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе. Специфические антидоты неизвестны.