Велафакс и Достинекс

• лечение депрессий различной этиологии, включая депрессию, сопровождающуюся симптомами тревоги.

• предотвращение физиологической лактации после родов;
• подавление установившейся послеродовой лактации;
• лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию и галакторею;
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

Таблетки Велафакса рекомендуется принимать внутрь, во время приема пищи, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Для лечения депрессий рекомендуемая начальная доза - по 37.5 мг 2 раза/сут ежедневно. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, дозу можно увеличить до 150 мг/сут - по 75 мг 2 раза/сут.

При необходимости применения препарата в более высокой дозе при тяжелом депрессивном расстройстве или других состояниях, требующих стационарного лечения, можно сразу назначить по 75 мг 2 раза/сут. После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза препарата Велафакс составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 месяцев и более. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе, применявшейся при лечении депрессивного эпизода.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекции режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Прекращение приема препарата Велафакс : по окончании лечения дозу рекомендуется снижать постепенно. При применении в дозе, равной или превышающей 75 мг, курсом 7 дней и более, препарат отменяют в течение как минимум недели, постепенно снижая дозу. При применении в высоких дозах курсом более 6 недель период, требуемый для полного прекращения приема препарата, составляет минимум 2 недели. Появление симптомов рецидива заболевания в период отмены Велафакса требует назначения исходной дозы препарата или более постепенного и длительного ее снижения.

Принимают внутрь, во время еды.

Предотвращение лактации: 1 мг (2 таб. по 0.5 мг) однократно в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: 0.25 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза равна 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0.25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0.5 мг в неделю в 1 прием (1 таб. 0.5 мг) или 2 приема (по 1/2 таб. 0.5 мг, например, в понедельник и в четверг). Повышение недельной дозы следует проводить постепенно - на 0.5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза, как правило, составляет 1 мг в неделю, но может колебаться в диапазоне от 0.25 мг до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией составляет 4.5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

У пациентов с повышенной чувствительностью к допаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (по 0.25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, на 0.25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, т.к. нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2-4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Эффективность и безопасность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять каберголин в более низких дозах (см. раздел "Особые указания").

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин) и/или печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• индивидуальная непереносимость венлафаксина и других компонентов препарата.

С осторожностью применять в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, гипонатриемии, гиповолемии, обезвоживании, одновременном приеме диуретиков, суицидальных наклонностях, предрасположенности к кровоточивости (со стороны кожи и слизистых оболочек), при исходно сниженной массе тела.

• повышенная чувствительность к каберголину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи;
• фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе;
• при длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология - сужение и стеноз клапана), подтвержденные ЭхоКГ- исследованием, проведенным до начала терапии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина).

С осторожностью

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);
• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе; нечасто - бруксизм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит; в отдельных случаях - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина сыворотки крови (особенно после длительного приема или приема препарата в высоких дозах), снижение или увеличение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (АДГ); в отдельных случаях - повышение уровня пролактина плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, гиперемия кожных покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия, обморок, аритмия, тахикардия; очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, астения, кошмарные сновидения, слабость, головокружение, бессонница, сонливость, повышенная нервная возбудимость, парестезии, ступор, гипертонус мышц, тремор, зевота, седативный эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок; редко - судороги, атаксия с нарушением равновесия и координации движения, нарушение речи, мания или гипомания, серотониновый синдром, симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром, эпилептические припадки; в отдельных случаях - бред, экстрапирамидные расстройства, в т.ч. дискинезия и дистония, поздняя дискинезия, психомоторное беспокойство/акатизия.

Со стороны психического статуса: частота не установлена - депрессия, появление суицидальных мыслей и суицидальное поведение во время терапии и после отмены препарата.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, геморрагический синдром; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; нечасто - задержка мочи.

Со стороны половой системы: часто - снижение либидо, нарушения эрекции и/или эякуляции, аноргазмия у мужчин, меноррагия; нечасто - нарушение менструального цикла, аноргазмия у женщин.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушения зрения, шум или звон в ушах; нечасто - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - повышенная потливость (в т.ч. ночная); нечасто - алопеция.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; в отдельных случаях - легочная эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - галакторея; в отдельных случаях - повышение уровня пролактина.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница; редко многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; нечасто - спазмы мышц; в отдельных случаях - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы возможны повышенная утомляемость, сонливость, астения, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, необычные сновидения, затруднение засыпания, беспокойство, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, парестезии, спутанность сознания, дезориентация, гипомания, тремор, парестезии, повышенная потливость, тахикардия, судороги, звон или шум в ушах, отказ от пищи. Для предупреждения развития симптомов синдрома отмены очень важно постепенно снижать дозу препарата, особенно после приема в высоких дозах.

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0.25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14% женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1-2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68%. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина. Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести - слабо или умеренно выражены и носили дозозависимый характер. По крайней мере, однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14% пациентов; из-за побочных реакций лечение было прекращено примерно у 3% пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - повышение либидо; частота неизвестна - агрессивность, бред, гиперсексуальность, игровая зависимость/патлогическая склонность к азартным играм, психотические расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение/вертиго; часто - сонливость; нечасто - преходящая гемианопсия, синкопе (кратковременный обморок с потерей сознания), парестезия; частота неизвестна - приступы внезапного засыпания, тремор.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - поражение клапанов сердца (вальвулопатия), в т.ч. регургитация, и соответствующие нарушения (перикардит и выпот в перикард); часто - при длительном применении каберголин обычно оказывает гипотензивное действие, в некоторых случаях может иметь место ортостатическая артериальная гипотензия, "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, спазм сосудов верхних и нижних конечностей, обморок; частота неизвестна - стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, плевральный выпот, фиброз (фиброз легких), носовое кровотечение; очень редко - плевральный фиброз; частота неизвестна - нарушения дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит и боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диспепсия, гастрит, боль в животе; часто - запор, рвота; редко - боль в эпигастральной области.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги нижних конечностей.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - мастодиния.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - отеки, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - бессимптомное снижение АД (систолического - не менее чем на 20 мм рт.ст.; диастолического - не менее чем на 10 мм рт.ст.); нечасто - возможно уменьшение содержания гемоглобина у женщин с аменореей в первые месяцы после возобновления менструаций; редко - отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей при длительной терапии с применением каберголина; частота неизвестна - увеличение активности КФК, отклонения от нормы показателей функции печени.

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантомеров. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приеме. Венлафаксин не обладает сродством к м-холинергическим, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Не подавляет активность МАО. Препарат не влияет на высвобождение норадреналина из тканей головного мозга.

Каберголин - допаминергическое производное эрголина, характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме в дозах, превышающих таковые для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин оказывает центральное допаминергическое действие, вследствие стимуляции допаминовых D₂-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14-21 дня - у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия.

К фармакологическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение АД. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Всасывание

После приема препарата внутрь венлафаксин хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 25-150 мг C_max достигается в течение приблизительно 2.4 ч и составляет 33-172 нг/мл. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины C_max и абсорбции не меняются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. При многократном приеме C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Главный метаболит - О-десметилвенлафаксин. C_max ОДВ в плазме крови достигается приблизительно через 4.3 ч после введения и составляет 61-325 нг/мл.

В диапазоне суточных доз 75-450 мг фармакокинетика венлафаксина и ОДВ имеет линейный характер.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составляют соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками. При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а Т_1/2 увеличивается.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе от 0.5 мг до 1.5 мг составляет 30-70 пг/мл и достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 41-42%.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4-6% от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов - менее 3% от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина в сравнении с каберголином.

Выведение

T_1/2, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63-68 ч у здоровых добровольцев и 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного Т_1/2 состояние равновесной концентрации каберголина достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживается соответственно около 18% и 72% от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

При беременности (в т.ч. перед родами) венлафаксин противопоказан, т.к. безопасность его применения в этот период не определена.

Венлафаксин и метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому при необходимости приема препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводилось. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6.6% (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет. В связи с этим терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения "польза-риск" для женщины и плода.

Учитывая длительный Т_1/2 каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс; сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Т.к. каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более, пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением в течение всего этого периода до наступления стойкого улучшения. Риск суицидальных попыток наиболее высок сразу после начала приема препарата, но также снова повышается на ранних стадиях выздоровления, Велафакс не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. У пациентов с суицидальным поведением в анамнезе, или склонностью к возникновению суицидальных мыслей до начала лечения, а также у взрослых пациентов молодого возраста, риск суицидальных мыслей или попыток суицида наиболее высок. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показана повышенная вероятность суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли) у лиц в возрасте до 25 лет, получающих антидепрессанты, в том числе венлафаксин.

Пациентов и людей, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления соответствующих симптомов.

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином - особенно после высоких доз препарата - может вызвать симптомы синдрома отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Риск возникновения симптомов синдрома отмены зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента. У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в т.ч. венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Велафакс (как и другие антидепрессанты) следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе (такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении).

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков. Препарат не следует назначать пациентам с неконтролируемой эпилепсией, а пациенты с контролируемой эпилепсией нуждаются в тщательном наблюдении.

Применение венлафаксина может быть связано с развитием психомоторного беспокойства, которое клинически напоминает акатизию и характеризуется субъективно неприятным и причиняющим страдание беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это состояние чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении таких симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема венлафаксина.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с этим рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышения дозы.

На фоне лечения препаратом возможны повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со склонностью к тахикардии.

Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия (ортостатической гипотензии).

У пациентов, принимающих венлафаксин, редко наблюдались изменения параметров ЭКГ (удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT).

С осторожностью следует назначать венлафаксин пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда и с нестабильной стенокардией, поскольку безопасность применения препарата у этой категории больных не изучена.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема циркулирующей крови (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или с закрытоугольной глаукомой.

Не рекомендуется сочетать венлафаксина со средствами, снижающими массу тела (в т.ч. фентермином), из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом (как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС). В особом контроле нуждаются больные, имеющие в анамнезе указания на лекарственную зависимость.

При применении венлафаксина в течение длительного периода времени требуется контроль уровня холестерина сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени или почек. Иногда может потребоваться снижение дозы.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Венлафаксин практически не влияет на психомоторные и когнитивные функции. Однако, учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения венлафаксином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед назначением терапии каберголином с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное исследование функции гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами допамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов.

Было установлено, что СОЭ возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения СОЭ рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца.

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения: такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;
• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, что может сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;
• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6-12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала применения каберголина следует исключить беременность. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже 1 раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени для длительной терапии следует применять каберголин в низких дозах. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема каберголина в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев или пациентов с меньшей выраженностью печеночной недостаточности.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов допаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Не рекомендуется применение каберголина у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности каберголина в данной популяции пациентов.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, пациенты и/или осуществляющие за ними уход лица должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля, такие как патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления были обычно обратимы после уменьшения дозы или отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием венлафаксина можно начинать не ранее, чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не ранее, чем через 7 дней после отмены венлафаксина.

При одновременном применении венлафаксина с препаратами лития возможно повышение уровня лития в крови.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не меняется. Венлафаксин не влияет на метаболизм имипрамина и его метаболита 2-гидроксиимипрамина, однако повышает значение AUC и C_max в плазме дезипрамина (основного метаболита имипрамина), а также снижает почечный клиренс 2-гидроксидезипрамина. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

При одновременном применении с нейролептиками возможно появление симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром.

Венлафаксин на 42% снижает почечный клиренс галоперидола, при этом значение AUC и C_max увеличиваются на 70% и 88%, соответственно. Возможно усиление эффектов галоперидола.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов существенно не изменяется.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).

При одновременном применении с рисперидоном, несмотря на увеличение AUC препарата, фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Одновременный прием этанола и венлафаксина не сопровождался снижением умственной и двигательной активности. Несмотря на это (как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС) во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление этанола.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени). У пожилых больных и у пациентов с нарушением функции печени одновременное применение циметидина и венлафаксина должно проводиться под медицинским контролем.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами.

Поскольку связывание с белками плазмы венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 27% и 30%, не предполагается лекарственного взаимодействия, обусловленного конкурентным высвобождением других лекарственных препаратов из связей с белками плазмы.

Метаболизм венлафаксина происходит при участии системы цитохромов Р450, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Прием препарата с ингибиторами изофермента CYP2D6 или больными с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6 не сопровождались значимыми изменениями концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ), что позволяет не снижать дозу антидепрессанта. Однако одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 сопровождается увеличением концентрации венлафаксина в плазме. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) или обоих изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4).

Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. В исследованиях in vivo не было выявлено влияния венлафаксина на метаболизм алпразолама (изофермент CYP3A4), кофеина (изофермент CYP1А2), карбамазепина (изофермент CYP3A4) и диазепама (изоферменты CYP3A4 и CYP2C19).

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время, выраженное через MHO.

При одновременном приеме с индинавиром наблюдается уменьшение значения AUC индинавира на 28% и снижение его C_max в плазме на 36%, при этом фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ не изменяются. Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Венлафаксин может влиять на фармакодинамику других препаратов, действующих на уровне серотонинергической нейротрансмиттерной системы, поэтому следует соблюдать осторожность при его одновременном назначении с триптанами, другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами лития.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции допаминовых рецепторов, препарат нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты допамина (в т.ч. фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками группы макролидов (например, с эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Симптомы (часто возникают при одновременном приеме этанола): головокружение, снижение АД, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия, нарушения сознания (от сонливости до комы), судороги, смерть.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, под непрерывным контролем ЭКГ и функций жизненно важных органов. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Рекомендуется обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватные легочную вентиляцию и оксигенацию. Гемодиализ неэффективен, т.к. венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе. Специфические антидоты неизвестны.

Симптомы (вероятнее, симптомы гиперстимуляции допаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические симптомы, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

Лечение: следует проводить вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и, при необходимости, на поддержание АД. Рекомендуется назначение антагонистов допамина.