Велафакс и Капрелса

• лечение депрессий различной этиологии, включая депрессию, сопровождающуюся симптомами тревоги.

• нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Таблетки Велафакса рекомендуется принимать внутрь, во время приема пищи, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Для лечения депрессий рекомендуемая начальная доза - по 37.5 мг 2 раза/сут ежедневно. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, дозу можно увеличить до 150 мг/сут - по 75 мг 2 раза/сут.

При необходимости применения препарата в более высокой дозе при тяжелом депрессивном расстройстве или других состояниях, требующих стационарного лечения, можно сразу назначить по 75 мг 2 раза/сут. После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза препарата Велафакс составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 месяцев и более. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе, применявшейся при лечении депрессивного эпизода.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекции режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Прекращение приема препарата Велафакс : по окончании лечения дозу рекомендуется снижать постепенно. При применении в дозе, равной или превышающей 75 мг, курсом 7 дней и более, препарат отменяют в течение как минимум недели, постепенно снижая дозу. При применении в высоких дозах курсом более 6 недель период, требуемый для полного прекращения приема препарата, составляет минимум 2 недели. Появление симптомов рецидива заболевания в период отмены Велафакса требует назначения исходной дозы препарата или более постепенного и длительного ее снижения.

Препарат принимают внутрь по 300 мг 1 раз/сут (1 таб. 300 мг или 3 таб. 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть диспергирована в половине стакана (50 мл) негазированной питьевой воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать в течение около 10 мин (пока таблетка полностью не растворится) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана воды и выпить. Суспензию препарата Капрелса можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Терапию препаратом Капрелса следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы

Необходим постоянный контроль состояния пациента.

В связи с 19-дневным Т_1/2 неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью, включая удлинение интервала QT, могут не разрешиться быстро.

При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) и выше или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до 1 степени СТСАЕ, затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (2 таб. по 100 мг) и затем при необходимости до 100 мг.

Препарат Капрелса не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Не требуется корректировать начальную дозу у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Согласно имеющимся данным профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены. Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2 раз.

Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен. Применение препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин) и/или печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• индивидуальная непереносимость венлафаксина и других компонентов препарата.

С осторожностью применять в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, гипонатриемии, гиповолемии, обезвоживании, одновременном приеме диуретиков, суицидальных наклонностях, предрасположенности к кровоточивости (со стороны кожи и слизистых оболочек), при исходно сниженной массе тела.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• пациенты с интервалом QT_c более 480 мс;
• одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывать трепетание/мерцание (мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу.

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин).

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе; нечасто - бруксизм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит; в отдельных случаях - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина сыворотки крови (особенно после длительного приема или приема препарата в высоких дозах), снижение или увеличение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (АДГ); в отдельных случаях - повышение уровня пролактина плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, гиперемия кожных покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия, обморок, аритмия, тахикардия; очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, астения, кошмарные сновидения, слабость, головокружение, бессонница, сонливость, повышенная нервная возбудимость, парестезии, ступор, гипертонус мышц, тремор, зевота, седативный эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок; редко - судороги, атаксия с нарушением равновесия и координации движения, нарушение речи, мания или гипомания, серотониновый синдром, симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром, эпилептические припадки; в отдельных случаях - бред, экстрапирамидные расстройства, в т.ч. дискинезия и дистония, поздняя дискинезия, психомоторное беспокойство/акатизия.

Со стороны психического статуса: частота не установлена - депрессия, появление суицидальных мыслей и суицидальное поведение во время терапии и после отмены препарата.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, геморрагический синдром; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; нечасто - задержка мочи.

Со стороны половой системы: часто - снижение либидо, нарушения эрекции и/или эякуляции, аноргазмия у мужчин, меноррагия; нечасто - нарушение менструального цикла, аноргазмия у женщин.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушения зрения, шум или звон в ушах; нечасто - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - повышенная потливость (в т.ч. ночная); нечасто - алопеция.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; в отдельных случаях - легочная эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - галакторея; в отдельных случаях - повышение уровня пролактина.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница; редко многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; нечасто - спазмы мышц; в отдельных случаях - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы возможны повышенная утомляемость, сонливость, астения, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, необычные сновидения, затруднение засыпания, беспокойство, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, парестезии, спутанность сознания, дезориентация, гипомания, тремор, парестезии, повышенная потливость, тахикардия, судороги, звон или шум в ушах, отказ от пищи. Для предупреждения развития симптомов синдрома отмены очень важно постепенно снижать дозу препарата, особенно после приема в высоких дозах.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса были диарея, сыпь, тошнота, артериальная гипертензия и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса .

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит; нечасто - аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия; нечасто - нарушение питания (истощение).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение; часто - тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса; нечасто - судороги, клонус, отек мозга.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, помутнение роговицы, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия; нечасто - катаракта, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - удлинение интервала QT_с на ЭКГ^1,2, ишемические цереброваскулярные состояния, гипертонический криз; нечасто - сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушения сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто - дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия; часто - стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия. запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию; нечасто - хроматурия, анурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности; часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция, поражение ногтей; нечасто - буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз³.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, боль, отек; часто - лихорадка; нечасто - нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСT, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ У 13.4% пациентов в группе вандетаниба интервал QT_c (по Базетту) составил ≥500 мс по сравнению с 1% в группе плацебо. Удлинение интервала QT_cF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1/7% пациентов. В связи с удлинением интервала QT_c у 8% пациентов была снижена доза препарата.

² Включая 2 случая со смертельным исходом (1 в связи с сепсисом и 1 в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QT_c более 550 мс.

³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших препарат Капрелса в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт", многоформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса . Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2.

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0.5-1.5 г/дл по сравнению с исходным значением.

Вандетаниб показал отсутствие канцерогенного эффекта в 6-месячном исследовании канцерогенности у rasH2 трансгенных мышей и в 2-летнем биологическом исследовании у крыс.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантомеров. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приеме. Венлафаксин не обладает сродством к м-холинергическим, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Не подавляет активность МАО. Препарат не влияет на высвобождение норадреналина из тканей головного мозга.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro. In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле заболевания, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Всасывание

После приема препарата внутрь венлафаксин хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 25-150 мг C_max достигается в течение приблизительно 2.4 ч и составляет 33-172 нг/мл. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины C_max и абсорбции не меняются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. При многократном приеме C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Главный метаболит - О-десметилвенлафаксин. C_max ОДВ в плазме крови достигается приблизительно через 4.3 ч после введения и составляет 61-325 нг/мл.

В диапазоне суточных доз 75-450 мг фармакокинетика венлафаксина и ОДВ имеет линейный характер.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составляют соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками. При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а Т_1/2 увеличивается.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13.2 л/ч, V_d приблизительно 7450 л и Т_1/2 из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, C_max в плазме обычно достигается в среднем через 6 ч (диапазон 4-10 ч) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение

Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сут связывание вандетаниба с белками в среднем составляло 93.7% (диапазон 92.2-95.7%).

Метаболизм

После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и кале. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMО1 и FMО3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-М-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1.4% соответственно от концентрации вандетаниба.

Выведение

В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: через кишечник (44%) и с мочой (25%). Выведение препарата происходило медленно, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на Т_1/2 из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC₅₀ составляет приблизительно 2.1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0.81 и 0.32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

При беременности (в т.ч. перед родами) венлафаксин противопоказан, т.к. безопасность его применения в этот период не определена.

Венлафаксин и метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому при необходимости приема препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Не проводились адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата Капрелса с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 месяцев после приема последней дозы препарата Капрелса .

Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся с молоком у крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения препарата лактирующим крысам.

Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса .

Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более, пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением в течение всего этого периода до наступления стойкого улучшения. Риск суицидальных попыток наиболее высок сразу после начала приема препарата, но также снова повышается на ранних стадиях выздоровления, Велафакс не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. У пациентов с суицидальным поведением в анамнезе, или склонностью к возникновению суицидальных мыслей до начала лечения, а также у взрослых пациентов молодого возраста, риск суицидальных мыслей или попыток суицида наиболее высок. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показана повышенная вероятность суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли) у лиц в возрасте до 25 лет, получающих антидепрессанты, в том числе венлафаксин.

Пациентов и людей, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления соответствующих симптомов.

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином - особенно после высоких доз препарата - может вызвать симптомы синдрома отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Риск возникновения симптомов синдрома отмены зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента. У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в т.ч. венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Велафакс (как и другие антидепрессанты) следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе (такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении).

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков. Препарат не следует назначать пациентам с неконтролируемой эпилепсией, а пациенты с контролируемой эпилепсией нуждаются в тщательном наблюдении.

Применение венлафаксина может быть связано с развитием психомоторного беспокойства, которое клинически напоминает акатизию и характеризуется субъективно неприятным и причиняющим страдание беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это состояние чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении таких симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема венлафаксина.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с этим рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышения дозы.

На фоне лечения препаратом возможны повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со склонностью к тахикардии.

Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия (ортостатической гипотензии).

У пациентов, принимающих венлафаксин, редко наблюдались изменения параметров ЭКГ (удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT).

С осторожностью следует назначать венлафаксин пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда и с нестабильной стенокардией, поскольку безопасность применения препарата у этой категории больных не изучена.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема циркулирующей крови (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или с закрытоугольной глаукомой.

Не рекомендуется сочетать венлафаксина со средствами, снижающими массу тела (в т.ч. фентермином), из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом (как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС). В особом контроле нуждаются больные, имеющие в анамнезе указания на лекарственную зависимость.

При применении венлафаксина в течение длительного периода времени требуется контроль уровня холестерина сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени или почек. Иногда может потребоваться снижение дозы.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Венлафаксин практически не влияет на психомоторные и когнитивные функции. Однако, учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения венлафаксином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раково-эмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QT_c

У пациентов, получавших препарат Капрелса , наблюдали удлинение интервала QT_c на ЭКГ. У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сут, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QT_c на ЭКГ. Удлинение интервала QT_c на ЭКГ зависит от дозы и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (Тorsade de pointes) и желудочковой тахикардии при применении препарата Капрелса в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию препаратом Капрелса у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат Капрелса пациентам с желудочковой тахисистолической аритмией типа "пируэт" в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.

Исследования применения препарата Капрелса у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата Капрелса , и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии препарат Капрелса можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат Капрелса , необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QT_c на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом Капрелса . После возврата интервала QT_c к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.

Кожные реакции

Во время терапии препаратом Капрелса у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата Капрелса . При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться назначение системных ГКС и прекращение терапии препаратом Капрелса .

Во время терапии препаратом Капрелса необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы.

Кровотечение

Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Капрелса у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия

На фоне приема препарата Капрелса было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с этим рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое АД не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата Капрелса не следует возобновлять до нормализации АД. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Капрелса .

Повышение активности АЛТ

На фоне приема препарата Капрелса часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие - после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении препарата Капрелса рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении препарата Капрелса наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата Капрелса следует приостановить и провести незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата Капрелса следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

У пациентов, принимавших препарат Капрелса в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом Капрелса , отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг.

Печеночная недостаточность

Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат Капрелса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения препарата Капрелса с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал.

Другое

Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина менее 500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль концентрации кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования по изучению влияния препарата Капрелса на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием венлафаксина можно начинать не ранее, чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не ранее, чем через 7 дней после отмены венлафаксина.

При одновременном применении венлафаксина с препаратами лития возможно повышение уровня лития в крови.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не меняется. Венлафаксин не влияет на метаболизм имипрамина и его метаболита 2-гидроксиимипрамина, однако повышает значение AUC и C_max в плазме дезипрамина (основного метаболита имипрамина), а также снижает почечный клиренс 2-гидроксидезипрамина. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

При одновременном применении с нейролептиками возможно появление симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром.

Венлафаксин на 42% снижает почечный клиренс галоперидола, при этом значение AUC и C_max увеличиваются на 70% и 88%, соответственно. Возможно усиление эффектов галоперидола.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов существенно не изменяется.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).

При одновременном применении с рисперидоном, несмотря на увеличение AUC препарата, фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Одновременный прием этанола и венлафаксина не сопровождался снижением умственной и двигательной активности. Несмотря на это (как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС) во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление этанола.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени). У пожилых больных и у пациентов с нарушением функции печени одновременное применение циметидина и венлафаксина должно проводиться под медицинским контролем.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами.

Поскольку связывание с белками плазмы венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 27% и 30%, не предполагается лекарственного взаимодействия, обусловленного конкурентным высвобождением других лекарственных препаратов из связей с белками плазмы.

Метаболизм венлафаксина происходит при участии системы цитохромов Р450, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Прием препарата с ингибиторами изофермента CYP2D6 или больными с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6 не сопровождались значимыми изменениями концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ), что позволяет не снижать дозу антидепрессанта. Однако одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 сопровождается увеличением концентрации венлафаксина в плазме. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) или обоих изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4).

Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. В исследованиях in vivo не было выявлено влияния венлафаксина на метаболизм алпразолама (изофермент CYP3A4), кофеина (изофермент CYP1А2), карбамазепина (изофермент CYP3A4) и диазепама (изоферменты CYP3A4 и CYP2C19).

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время, выраженное через MHO.

При одновременном приеме с индинавиром наблюдается уменьшение значения AUC индинавира на 28% и снижение его C_max в плазме на 36%, при этом фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ не изменяются. Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Венлафаксин может влиять на фармакодинамику других препаратов, действующих на уровне серотонинергической нейротрансмиттерной системы, поэтому следует соблюдать осторожность при его одновременном назначении с триптанами, другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами лития.

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно комбинированными препаратами, содержащими эстроген/прогестерон, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами, такими как доцетаксел и бортезомиб. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (P-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов. При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max дигоксина на 23% и 29% соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа "пируэт" при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы.

Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max метформина на 74% и 50% соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба

При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение С_max вандетаниба на 15%, при этом значение AUC_(0-t) не изменилось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения С_max и AUC_(0-t) вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT_c

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QT_c, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывающими трепетание/мерцание:

• противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (в/в), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса;
• не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QT_c на ЭКГ, контроль концентрации электролитов и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При применении вандетаниба совместно с ондансетроном наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QT_c (приблизительно на 10 мс), поэтому сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. В случае назначения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг МНО.

Симптомы (часто возникают при одновременном приеме этанола): головокружение, снижение АД, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия, нарушения сознания (от сонливости до комы), судороги, смерть.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, под непрерывным контролем ЭКГ и функций жизненно важных органов. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Рекомендуется обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватные легочную вентиляцию и оксигенацию. Гемодиализ неэффективен, т.к. венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе. Специфические антидоты неизвестны.

Возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".

Лечение: специфического лечения при передозировке препаратом Капрелса не существует. В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 ч для определения удлинения интервала QT_c.