Велафакс и Лозап

• лечение депрессий различной этиологии, включая депрессию, сопровождающуюся симптомами тревоги.

• артериальная гипертензия;
• снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
• хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией >0.5 г/сут в качестве антигипертензивного средства в составе комплексной терапии;
• хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию препаратом Лозап .

Таблетки Велафакса рекомендуется принимать внутрь, во время приема пищи, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Для лечения депрессий рекомендуемая начальная доза - по 37.5 мг 2 раза/сут ежедневно. Если после нескольких недель лечения не наблюдается значительного улучшения, дозу можно увеличить до 150 мг/сут - по 75 мг 2 раза/сут.

При необходимости применения препарата в более высокой дозе при тяжелом депрессивном расстройстве или других состояниях, требующих стационарного лечения, можно сразу назначить по 75 мг 2 раза/сут. После этого суточную дозу можно увеличивать на 75 мг каждые 2-3 дня до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза препарата Велафакс составляет 375 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня. Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов продолжается в течение 6 месяцев и более. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе, применявшейся при лечении депрессивного эпизода.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 25-50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. При почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин) применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время /ПВ/ менее 14 сек) коррекции режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 сек) дозу следует уменьшить на 50%. При тяжелой печеночной недостаточности применение Велафакса не рекомендуется, поскольку опыт такой терапии ограничен.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. У пациентов пожилого возраста препарат следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Прекращение приема препарата Велафакс : по окончании лечения дозу рекомендуется снижать постепенно. При применении в дозе, равной или превышающей 75 мг, курсом 7 дней и более, препарат отменяют в течение как минимум недели, постепенно снижая дозу. При применении в высоких дозах курсом более 6 недель период, требуемый для полного прекращения приема препарата, составляет минимум 2 недели. Появление симптомов рецидива заболевания в период отмены Велафакса требует назначения исходной дозы препарата или более постепенного и длительного ее снижения.

Внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Препарат Лозап можно принимать в комбинации с другими гипотензивными препаратами, особенно с диуретиками (например, гидрохлоротиазидом).

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг препарата Лозап 1 раз в сутки (1/2 таблетки по 100 мг, таблетка имеет риску). Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг препарата Лозап 1 раз в сутки (утром).

Хроническая сердечная недостаточность

Начальная доза препарата Лозап для пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз в сутки (следует использовать препарат Лозап в подходящей форме выпуска). Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12,5 мг в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки, 100 мг в сутки). Исключительно по данному показанию возможно увеличение максимальной суточной дозы до 150 мг 1 раз в сутки при хорошей переносимости пациентом.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза препарата Лозап составляет 50 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки по 100 мг, таблетка имеет риску). В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах и/или увеличить дозу препарата Лозап до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения АД. Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией >0.5 г/сут.

Стандартная начальная доза препарата Лозап составляет 50 мг 1 раз в сутки (1/2 таблетки 100 мг, таблетка имеет риску). В дальнейшем доза препарата Лозап может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени снижения АД. Препарат Лозап может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами альфа-глюкозидазы).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет): лечение препаратом Лозап рекомендуется начинать с дозы 25 мг в сутки, однако обычно коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на диализе: коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе рекомендуется принимать более низкие дозы препарата. Применение препарата у пациентов с нарушениями печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты со сниженным ОЦК. У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, при приеме больших доз диуретиков) рекомендованная начальная доза препарата Лозап составляет 25 мг 1 раз/сут.

Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 10 мл/мин) и/или печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• индивидуальная непереносимость венлафаксина и других компонентов препарата.

С осторожностью применять в случае недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии, тахикардии, судорожном синдроме в анамнезе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме, маниакальном состоянии в анамнезе, гипонатриемии, гиповолемии, обезвоживании, одновременном приеме диуретиков, суицидальных наклонностях, предрасположенности к кровоточивости (со стороны кожи и слизистых оболочек), при исходно сниженной массе тела.

• повышенная чувствительность к активному веществу и вспомогательным веществам препарата;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие");
• тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией, сердечной недостаточностью с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью; тяжелой сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA; сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями; ИБС; цереброваскулярными заболеваниями; гиперкалиемией; со сниженным ОЦК; нарушениями водно-электролитного баланса; двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; почечной или печеночной недостаточностью, с состоянием после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); с аортальным и митральным стенозом; ангионевротическим отеком в анамнезе; первичным гиперальдостеронизмом; гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; в возрасте старше 75 лет; у пациентов негроидной расы.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависят от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе; нечасто - бруксизм, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит; в отдельных случаях - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня холестерина сыворотки крови (особенно после длительного приема или приема препарата в высоких дозах), снижение или увеличение массы тела; нечасто - гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (АДГ); в отдельных случаях - повышение уровня пролактина плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, гиперемия кожных покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия, обморок, аритмия, тахикардия; очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, астения, кошмарные сновидения, слабость, головокружение, бессонница, сонливость, повышенная нервная возбудимость, парестезии, ступор, гипертонус мышц, тремор, зевота, седативный эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок; редко - судороги, атаксия с нарушением равновесия и координации движения, нарушение речи, мания или гипомания, серотониновый синдром, симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром, эпилептические припадки; в отдельных случаях - бред, экстрапирамидные расстройства, в т.ч. дискинезия и дистония, поздняя дискинезия, психомоторное беспокойство/акатизия.

Со стороны психического статуса: частота не установлена - депрессия, появление суицидальных мыслей и суицидальное поведение во время терапии и после отмены препарата.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки, тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения, геморрагический синдром; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения и панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; нечасто - задержка мочи.

Со стороны половой системы: часто - снижение либидо, нарушения эрекции и/или эякуляции, аноргазмия у мужчин, меноррагия; нечасто - нарушение менструального цикла, аноргазмия у женщин.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения аккомодации, мидриаз, нарушения зрения, шум или звон в ушах; нечасто - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - повышенная потливость (в т.ч. ночная); нечасто - алопеция.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; в отдельных случаях - легочная эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: редко - галакторея; в отдельных случаях - повышение уровня пролактина.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, крапивница; редко многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; нечасто - спазмы мышц; в отдельных случаях - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы возможны повышенная утомляемость, сонливость, астения, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, диарея, бессонница, необычные сновидения, затруднение засыпания, беспокойство, тревожность, раздражительность и эмоциональная лабильность, парестезии, спутанность сознания, дезориентация, гипомания, тремор, парестезии, повышенная потливость, тахикардия, судороги, звон или шум в ушах, отказ от пищи. Для предупреждения развития симптомов синдрома отмены очень важно постепенно снижать дозу препарата, особенно после приема в высоких дозах.

Частота нежелательных явлений (НЯ), указанных ниже, приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

В целом препарат Лозап хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией. НЯ носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота НЯ при приеме препарата Лозап сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных НЯ составила 2.3% в группе пациентов, принимавших препарат Лозап , и 3.7% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Контролируемые клинические исследования показали, что препарат Лозап в основном хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

В исследовании LIFE у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота появления новых случаев сахарного диабета была ниже при применении препарата Лозап по сравнению с применением атенолола (р < 0.001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно является ли это положительным эффектом препарата Лозап или нежелательным явлением атенолола. Контролируемые клинические исследования показали, что препарат Лозап в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией.

Контролируемые клинические исследования показали, что препарат Лозап в основном хорошо переносится пациентами с ХСН. НЯ, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были характерны для данной группы пациентов.

Таблица 1. Распространенность побочных реакций по результатам плацебо-контролируемых клинических исследований и пострегистрационного наблюдения

¹ Включая ангионевротический отек гортани, голосовых складок, лица, губ, глотки и/или языка (вызывает обструкцию дыхательных путей); у некоторых из этих пациентов были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

² Включая пурпуру Шенлейн-Генох.

³ Особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или пациентов, получающих диуретики в высоких дозах.

⁴ Часто отмечается у пациентов, получавших лозартан в дозе 150 мг/сут, чем у пациентов, получавших лозартан в дозе 50 мг/сут.

⁵ В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, гиперкалиемия (>5.5 ммоль/л) развилась у 9.9% пациентов, принимавших препарат Лозап , и у 3.4% пациентов, принимавших плацебо.

⁶ Обычно возвращалась к норме после отмены терапии.

Следующие дополнительные нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов, получавших лозартан, чем у пациентов, получавших плацебо (точные показатели частоты неизвестны): боли в спине, инфекции мочевыводящих путей и гриппоподобные симптомы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Как следствие ингибирования РААС у пациентов из группы риска отмечались нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти изменения со стороны функции почек могут носить обратимый характер в случае своевременной отмены лечения.

Антидепрессант, химически не относящийся ни к одному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие), является рацематом двух активных энантомеров. Механизм антидепрессивного действия препарата связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергическую реактивность как после однократного введения, так и при постоянном приеме. Венлафаксин не обладает сродством к м-холинергическим, гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам головного мозга. Не подавляет активность МАО. Препарат не влияет на высвобождение норадреналина из тканей головного мозга.

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также основным патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы — второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - высокоэффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174), как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.

В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, в частности, усиление брадикинин-опосредованных или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%) не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД, наблюдающееся при введении ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема препарата в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП сопровождается увеличением концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_max лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 суток до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартан в дозах 20 мг и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В клиническое исследование HEAAL по оценке влияния высокой и низкой дозы АРА II (лозартана) на результат лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были включены пациенты (n=3834) с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA и непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты наблюдались более 4 лет (медиана длительности наблюдения составила 4.7 лет) с целью сравнить эффекты лозартана в дозе 50 мг/сут и в дозе 150 мг/сут на снижение смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Данное исследование показало, что лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут (отношение рисков [ОР] 0.899, р = 0.027).

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Всасывание

После приема препарата внутрь венлафаксин хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 25-150 мг C_max достигается в течение приблизительно 2.4 ч и составляет 33-172 нг/мл. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины C_max и абсорбции не меняются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%. При многократном приеме C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Главный метаболит - О-десметилвенлафаксин. C_max ОДВ в плазме крови достигается приблизительно через 4.3 ч после введения и составляет 61-325 нг/мл.

В диапазоне суточных доз 75-450 мг фармакокинетика венлафаксина и ОДВ имеет линейный характер.

Выведение

Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составляют соответственно 5 и 11 ч. ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками. При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности умеренной или тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а Т_1/2 увеличивается.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние С_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалось примерно у 1% пациентов, участвующих в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в организме. Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью.

После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Пол. Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

Нарушения функции печени. При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Нарушения функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. При сравнении AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией и пациентов, находящихся на гемодиализе, значение AUC лозартана было примерно в 2 раза больше у пациентов, находящихся на гемодиализе. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

При беременности (в т.ч. перед родами) венлафаксин противопоказан, т.к. безопасность его применения в этот период не определена.

Венлафаксин и метаболит ОДВ выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому при необходимости приема препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Беременность

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода. Терапию препаратом Лозап противопоказано начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении факта беременности лечение лозартаном должно быть немедленно прекращено и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия.

Хотя нет опыта применения препарата Лозап у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием препарата Лозап приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозап применяется во II или III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозап , если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозап во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более, пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением в течение всего этого периода до наступления стойкого улучшения. Риск суицидальных попыток наиболее высок сразу после начала приема препарата, но также снова повышается на ранних стадиях выздоровления, Велафакс не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. У пациентов с суицидальным поведением в анамнезе, или склонностью к возникновению суицидальных мыслей до начала лечения, а также у взрослых пациентов молодого возраста, риск суицидальных мыслей или попыток суицида наиболее высок. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показана повышенная вероятность суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли) у лиц в возрасте до 25 лет, получающих антидепрессанты, в том числе венлафаксин.

Пациентов и людей, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления соответствующих симптомов.

Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином - особенно после высоких доз препарата - может вызвать симптомы синдрома отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Риск возникновения симптомов синдрома отмены зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента. У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в т.ч. венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Велафакс (как и другие антидепрессанты) следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе (такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении).

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение венлафаксином должно быть прервано при возникновении эпилептических припадков. Препарат не следует назначать пациентам с неконтролируемой эпилепсией, а пациенты с контролируемой эпилепсией нуждаются в тщательном наблюдении.

Применение венлафаксина может быть связано с развитием психомоторного беспокойства, которое клинически напоминает акатизию и характеризуется субъективно неприятным и причиняющим страдание беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это состояние чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении таких симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема венлафаксина.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с этим рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышения дозы.

На фоне лечения препаратом возможны повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со склонностью к тахикардии.

Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия (ортостатической гипотензии).

У пациентов, принимающих венлафаксин, редко наблюдались изменения параметров ЭКГ (удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT).

С осторожностью следует назначать венлафаксин пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда и с нестабильной стенокардией, поскольку безопасность применения препарата у этой категории больных не изучена.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. При лечении больных, предрасположенных к таким состояниям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема циркулирующей крови (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или с закрытоугольной глаукомой.

Не рекомендуется сочетать венлафаксина со средствами, снижающими массу тела (в т.ч. фентермином), из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом (как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС). В особом контроле нуждаются больные, имеющие в анамнезе указания на лекарственную зависимость.

При применении венлафаксина в течение длительного периода времени требуется контроль уровня холестерина сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени или почек. Иногда может потребоваться снижение дозы.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Венлафаксин практически не влияет на психомоторные и когнитивные функции. Однако, учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период лечения венлафаксином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим тщательный контроль применения препарата.

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При установлении беременности препарат следует сразу отменить.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата или начинать лечение с более низкой дозы препарата.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, получавшей лозартан, чем в группе плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения препаратом не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный или митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) следует назначать с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует назначать с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как при применении других лекарственных препаратов, действующих на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острого нарушения функции почек.

Т.к. отсутствует достаточный опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат следует назначать с осторожностью пациентам данных групп.

Первичный гиперальдостеронизм

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение препарата не рекомендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не следует применять у данной группы пациентов.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения. Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме препарата. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Особые группы пациентов

Раса. Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития первичной конечной точки у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать на 13% риск развития сердечно-сосудистых осложнений (p=0.021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность, инсульт и инфаркт миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (p=0.03).

Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены. Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Лозап на способность управлять транспортными средствами или работать с техникой не изучалось. Однако необходимо учитывать, что на фоне применения гипотензивных препаратов при вождении или работе с механизмами может возникать головокружение или сонливость, особенно в начале терапии или при повышении дозы препарата.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием венлафаксина можно начинать не ранее, чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не ранее, чем через 7 дней после отмены венлафаксина.

При одновременном применении венлафаксина с препаратами лития возможно повышение уровня лития в крови.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита ОДВ не меняется. Венлафаксин не влияет на метаболизм имипрамина и его метаболита 2-гидроксиимипрамина, однако повышает значение AUC и C_max в плазме дезипрамина (основного метаболита имипрамина), а также снижает почечный клиренс 2-гидроксидезипрамина. Клиническое значение этого феномена неизвестно.

При одновременном применении с нейролептиками возможно появление симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром.

Венлафаксин на 42% снижает почечный клиренс галоперидола, при этом значение AUC и C_max увеличиваются на 70% и 88%, соответственно. Возможно усиление эффектов галоперидола.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов существенно не изменяется.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, эпилептических припадков).

При одновременном применении с рисперидоном, несмотря на увеличение AUC препарата, фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменялась.

Одновременный прием этанола и венлафаксина не сопровождался снижением умственной и двигательной активности. Несмотря на это (как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС) во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление этанола.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияния на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени). У пожилых больных и у пациентов с нарушением функции печени одновременное применение циметидина и венлафаксина должно проводиться под медицинским контролем.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и гипогликемическими препаратами.

Поскольку связывание с белками плазмы венлафаксина и ОДВ составляет соответственно 27% и 30%, не предполагается лекарственного взаимодействия, обусловленного конкурентным высвобождением других лекарственных препаратов из связей с белками плазмы.

Метаболизм венлафаксина происходит при участии системы цитохромов Р450, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Прием препарата с ингибиторами изофермента CYP2D6 или больными с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2D6 не сопровождались значимыми изменениями концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ), что позволяет не снижать дозу антидепрессанта. Однако одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 сопровождается увеличением концентрации венлафаксина в плазме. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) или обоих изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4).

Венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. В исследованиях in vivo не было выявлено влияния венлафаксина на метаболизм алпразолама (изофермент CYP3A4), кофеина (изофермент CYP1А2), карбамазепина (изофермент CYP3A4) и диазепама (изоферменты CYP3A4 и CYP2C19).

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время, выраженное через MHO.

При одновременном приеме с индинавиром наблюдается уменьшение значения AUC индинавира на 28% и снижение его C_max в плазме на 36%, при этом фармакокинетические параметры венлафаксина и ОДВ не изменяются. Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Венлафаксин может влиять на фармакодинамику других препаратов, действующих на уровне серотонинергической нейротрансмиттерной системы, поэтому следует соблюдать осторожность при его одновременном назначении с триптанами, другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами лития.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.

Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела). Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

Симптомы (часто возникают при одновременном приеме этанола): головокружение, снижение АД, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия, нарушения сознания (от сонливости до комы), судороги, смерть.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, под непрерывным контролем ЭКГ и функций жизненно важных органов. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Рекомендуется обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватные легочную вентиляцию и оксигенацию. Гемодиализ неэффективен, т.к. венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе. Специфические антидоты неизвестны.

Нет достаточных данных о передозировке лозартана.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предполагать, что основным проявлением передозировки может быть головокружение, тахикардия (может развиться брадикардия вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции) и клинически выраженное снижение АД, что может привести к потере сознания и коллапсу.

Лечение: при развитии клинически выраженной артериальной гипотензии необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Следует уложить пациента на спину, придать телу положение с низким изголовьем, ноги приподнять. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Выведение лозартана и его активного метаболита с помощью гемодиализа малоэффективно.