Велбин и Мидокалм-Рихтер

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

Велбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Велбин вводят строго в/в в виде 6-10-минутной инфузии.

При монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела 1 раз/нед.

Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, вводя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для пациентов с площадью поверхности тела >2 м² разовая доза Велбина при в/в не должна превышать 60 мг.

При полихимиотерапии доза и частота введения Велбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитопении <75 000/мкл очередное введение Велбина откладывают на 1 неделю. Если из за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений препарата, применение Велбина рекомендуется прекратить.

У пациентов с выраженной печеночной недостаточностью Велбин следует назначать с осторожностью в дозе, не превышающей 20 мг/м².

Взрослым ежедневно по 1 мл (100 мг толперизона) 2 раза/сут, в/м.

Если через 5 дней не наступило улучшение или пациент чувствует ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Пациенты с почечной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с нарушением функции почек ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. При тяжелом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с нарушением функции печени ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. При тяжелом поражении печени назначение толперизона не рекомендуется.

Применение у детей

Препарат Мидокалм-Рихтер не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• исходное число нейтрофилов в крови <1500/мкл, содержание тромбоцитов <75 000 /мкл;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2 недель;
• выраженная печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии - у больных с опухолью легкого;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью следует применять препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.

• повышенная чувствительность к толперизону или химически сходному эперизону или к любому из компонентов препарата (включая лидокаин);
• миастения gravis;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у женщин, пациентов с повышенной чувствительностью к другим препаратам или с аллергией в анамнезе (см. раздел "Особые указания"), у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования").

Co стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения; на фоне угнетения костномозгового кроветворения - присоединение вторичных инфекций, лихорадка (>38°С), сепсис, септицемия, очень редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней.

Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, боль в области челюстей, редко тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотензия, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином С), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, диарея, панкреатит, парез кишечника, преходящее повышение уровня билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, кожные высыпания.

Местные реакции: боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Прочие: слабость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в области грудной клетки и в области опухолевых образований, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция повышенной чувствительности, анафилактическая реакция; очень редко - анафилактический шок; частота неизвестна - ангионевротический отек, проявляющийся внезапно развившимся отеком лица, губ, рук, ступней, лодыжек, языка и горла. Также может возникнуть нарушение глотания или дыхания.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия; очень редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, нарушения сна; редко - снижение активности, депрессия; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость, дискинезия; редко - нарушение внимания, тремор, эпилепсия, гипестезия, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: редко - стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения; очень редко - брадикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипотензия; редко - "приливы" жара.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота; редко - боль в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность легкой степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - аллергический дерматит, повышенная потливость, кожный зуд, крапивница, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - энурез, протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях; редко - дискомфорт в конечностях; очень редко - остеопения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение тепла в месте введения, покраснение в месте введения препарата; нечасто - астения, дискомфорт, усталость; редко - чувство опьянения, чувство жара, раздражительность, жажда; очень редко - дискомфорт в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - снижение АД, гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко - увеличение концентрации креатинина в плазме крови.

При появлении вышеописанных нежелательных реакций или других побочных реакций прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу.

При развитии серьезных нежелательных реакций может потребоваться немедленное медицинское вмешательство.

Противоопухолевый препарат, из группы винкаалкалоидов, представляет собой алкалоид Барвинка розового. Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2+M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении в высоких дозах оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Толперизона гидрохлорид - миорелаксант центрального действия. Оказывает мембраностабилизирующее, местноанестезирующее действие, тормозит проведение нервных импульсов в первичных афферентных волокнах и двигательных нейронах, что приводит к блокированию спинномозговых моно- и полисинаптических рефлексов. Предположительно, толперизон опосредует блокирование выделения медиаторов путем торможения поступления ионов кальция в синапсы. Тормозит проведение возбуждения по ретикулоспинальному пути в стволе головного мозга.

Независимо от влияния на ЦНС усиливает периферическое кровообращение. Это действие не связано с воздействием препарата на ЦНС и может быть обусловлено слабым спазмолитическим и антиадренергическим действием толперизона.

Лидокаина гидрохлорид обладает местноанестезирующим действием и при дозировании согласно инструкции системного действия не оказывает.

После в/в введения препарата прослеживается трехфазная кинетика.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В больших количествах определяется в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах; в минимальных количествах - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, главным образом под действием изофермента CYPЗА4. Образует ряд метаболитов, один из которых, диацетилвинорелбин, сохраняет противоопухолевую активность.

Выведение

Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч.

Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.

Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Толперизон подвергается интенсивному метаболизму в печени и почках. Выводится почками, практически полностью (более 99%) в виде метаболитов, фармакологическая активность которых неизвестна. При в/в введении T_1/2 составляет приблизительно 1,5 ч.

Лидокаин: абсорбция - полная (скорость абсорбции зависит от места введения и дозы). Время достижения С_max при в/м введении - 30-45 мин. Связывание с белками плазмы - 50-80%.

Быстро распределяется в тканях и органах. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, секретируется с материнским молоком (40% от концентрации в плазме матери). Метаболизируется в печени (на 90-95%) с участием микросомальных ферментов путем дезалкилирования аминогруппы и разрыва амидной связи с образованием активных метаболитов. Выводится с желчью (часть дозы подвергается реабсорбции в ЖКТ) и почками (до 10% в неизмененном виде).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, то его применение в период кормления грудью противопоказано.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Лечение препаратом Велбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75 000 клеток/мкл введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени дозы Велбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Велбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

При попадании Велбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Какие-либо специальные инструкции по применению препарата Велбин у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Использование с педиатрии

Безопасность и эффективность Велбина у детей не изучена.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции повышенной чувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций повышенной чувствительности могут быть эритема, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка.

Женщины и пациенты с повышенной чувствительностью к другим препаратам или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску повышенной чувствительности к толперизону.

В случае известной повышенной чувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций.

Пациентам следует быть внимательными в отношении любых симптомов повышенной чувствительности. При возникновении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу. Не следует повторно назначать толперизон после эпизода повышенной чувствительности к лекарственному препарату, его содержащему.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные) и, в исключительных случаях, бронхоспазм.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Толперизон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых есть головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость во время применения толперизона, следует проконсультироваться с врачом.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. При применении винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Для предотвращения риска развития каких-либо нежелательных реакций пациент должен проинформировать лечащего врача о любых препаратах, которые принимает на данный момент, принимал недавно или может начать принимать одновременно с препаратом Мидокалм-Рихтер.

Пациент должен проинформировать врача о приеме любых из перечисленных ниже препаратов:

• антипсихотики (например, тиоридазин, перфеназин);
• толтеродин (применяемый для лечения недержания мочи);
• антидепрессанты (например, венлафаксин, дезипрамин);
• атомоксетин (применяемый для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ));
• декстрометорфан (подавляющий кашлевой рефлекс);
• бета-блокаторы (например, метопролол, небиволол);
• нифлумовая кислота и другие НПВП. Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому при одновременном применении следует рассматривать возможность снижения дозы нифлумовой кислоты или других НПВП.

Симптомы: возможны подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Проведение симптоматической терапии.

Симптомы: сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), тахикардия, артериальная гипертензия, брадикинезия и вертиго. В тяжелых случаях - судороги, угнетение дыхания, апноэ и кома.

Лечение: специфического антидота нет, рекомендована симптоматическая терапия.