Велбин и Теночек

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Артериальная гипертензия; профилактика приступов стенокардии.

Велбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Велбин вводят строго в/в в виде 6-10-минутной инфузии.

При монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела 1 раз/нед.

Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, вводя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для пациентов с площадью поверхности тела >2 м² разовая доза Велбина при в/в не должна превышать 60 мг.

При полихимиотерапии доза и частота введения Велбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитопении <75 000/мкл очередное введение Велбина откладывают на 1 неделю. Если из за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений препарата, применение Велбина рекомендуется прекратить.

У пациентов с выраженной печеночной недостаточностью Велбин следует назначать с осторожностью в дозе, не превышающей 20 мг/м².

Принимают внутрь 1 раз/сут в 1 или 2 фиксированных дозах.

• исходное число нейтрофилов в крови <1500/мкл, содержание тромбоцитов <75 000 /мкл;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2 недель;
• выраженная печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии - у больных с опухолью легкого;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью следует применять препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.

Выраженная артериальная гипотензия; AV-блокада II и III степени; СССУ; синоатриальная блокада; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность IIБ – III стадии в фазе декомпенсации; выраженная брадикардия; метаболический ацидоз; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких; стенокардия Принцметала; кардиомегалия без признаков сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов МАО; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

При AV-блокаде I степени, нарушениях функции печени, стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности (в фазе компенсации), хронической почечной недостаточности, феохромоцитоме, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (симптом перемежающейся хромоты, синдром Рейно), миастении, депрессии (в том числе в анамнезе), псориазе, а также пациентам пожилого возраста.

Co стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения; на фоне угнетения костномозгового кроветворения - присоединение вторичных инфекций, лихорадка (>38°С), сепсис, септицемия, очень редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней.

Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, боль в области челюстей, редко тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотензия, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином С), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, диарея, панкреатит, парез кишечника, преходящее повышение уровня билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, кожные высыпания.

Местные реакции: боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Прочие: слабость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в области грудной клетки и в области опухолевых образований, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: появление или усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, брадикардия, выраженное снижение АД, сердцебиение, одышка, приливы крови к коже лица, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, гиперплазия десен; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, диспепсия.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение сна, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, депрессия, галлюцинации, вялость, чувство усталости, головная боль; редко - изменение настроения, астения, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, анемия (апластическая), тромбоз.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, снижение либидо, гинекомастия, гиперлипидемия, гипогликемия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, дерматиты, зуд, фотосенсибилизация; редко - многоформная экссудативная эритема.

Прочие: учащение мочеиспускания.

Противоопухолевый препарат, из группы винкаалкалоидов, представляет собой алкалоид Барвинка розового. Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2+M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении в высоких дозах оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами его компонентов.

Атенолол - кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, оказывает антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие. Не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Снижает образование цАМФ и АТФ, стимулированное катехоламинами, снижает внутриклеточный ток ионов кальция. В первые 24 ч после приема препарата внутрь на фоне снижения сердечного выброса отмечается реактивное повышение ОПСС, выраженность которого в течение 1-3 суток постепенно снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением сердечного выброса, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, чувствительности барорецепторов и влиянием на ЦНС. Гипотензивное действие проявляется снижением систолического и диастолического АД, уменьшением ударного и минутного объема. При применении в средних рекомендуемых дозах не оказывает действия на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект сохраняется 24 ч, при регулярном применении АД стабилизируется к концу 2 недели лечения.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и снижения сократимости миокарда, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает ЧСС в покое и при физической нагрузке. За счет увеличения натяжения мышечных волокон желудочков и конечного диастолического давления в левом желудочке может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Антиаритмическое действие проявляется подавлением синусовой тахикардии и связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением гетерогенного автоматизма, уменьшением скорости распространения возбуждения через синоатриальный узел и удлинением рефрактерного периода. Угнетает проведение импульсов в антеградном и в меньшей степени - ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Увеличивает выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (снижает частоту возникновения желудочковых аритмий и приступов стенокардии).

В терапевтических концентрациях не влияет на β₂-адренорецепторы, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий и на липидный обмен. Незначительно уменьшает жизненную емкость легких, практически не ослабляет бронходилатирующий эффект изопротеренола. При приеме более 100 мг/сут может оказывать влияние на β₂-адренорецепторы.

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, является производным дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки сосудов и миокарда. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым воздействием на гладкую мускулатуру сосудов.

Антиангинальный эффект амлодипина обусловлен расширяющим действием на периферические артериолы, что приводит к снижению ОПСС. При этом уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде, и одновременно увеличивается поступление кислорода в миокард за счет расширения коронарных артерий (что особенно важно при ангиоспастической стенокардии).

Амлодипин не оказывает неблагоприятного эффекта на обмен веществ и на липидный состав плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабо выраженным натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

После в/в введения препарата прослеживается трехфазная кинетика.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В больших количествах определяется в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах; в минимальных количествах - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, главным образом под действием изофермента CYPЗА4. Образует ряд метаболитов, один из которых, диацетилвинорелбин, сохраняет противоопухолевую активность.

Выведение

Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч.

Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.

Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Амлодипин

После приема препарата внутрь амлодипин быстро и практически полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ, C_max достигается через 6-12 ч. Биодоступность составляет 60-65%. C_ss устанавливается через 7-8 дней постоянного приема препарата. V_d составляет 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови – более 95%. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Менее 10% выводится в неизмененном виде, около 60% - в виде неактивных метаболитов почками, 20-25% - в виде метаболитов с желчью и через кишечник, а также с грудным молоком.

Атенолол

После приема препарата внутрь атенолол быстро абсорбируется из ЖКТ (приблизительно 50% от принятой дозы). Биодоступность – 40-50%. C_max достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Плохо проникает через ГЭБ и через плацентарный барьер, в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы – 6-16%. Практически не биотрансформируется в печени. Выводится почками путем клубочковой фильтрации, при этом 85-100% - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 6-9 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При беременности применяют только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации (грудного вскармливания) препарат следует принимать только в исключительных случаях с большой осторожностью.

Лечение препаратом Велбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75 000 клеток/мкл введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени дозы Велбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Велбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

При попадании Велбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Какие-либо специальные инструкции по применению препарата Велбин у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Использование с педиатрии

Безопасность и эффективность Велбина у детей не изучена.

При тиреотоксикозе комбинация может маскировать определенные клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

В незначительной степени усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

Подбор дозы данной комбинации у больных с хронической сердечной недостаточностью (компенсированной) следует проводить с осторожностью.

При необходимости проведения хирургического вмешательства под общей анестезией прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства. В качестве анестетика следует выбирать препарат с возможным минимальным отрицательным инотропным действием.

При одновременном применении с клонидином прием прекращают на несколько дней раньше клонидина с целью избежать синдрома отмены последнего.

Возможно усиление выраженности аллергических реакций и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, получающую такую комбинацию препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

В случае появления у больных пожилого возраста выраженной брадикардии (ЧСС менее 50/мин), значительного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо снизить дозу или отменить данную комбинацию.

При развитии депрессии на фоне приема препарата рекомендуется прекратить терапию.

При необходимости в/в введения верапамила это введение следует делать не менее чем через 48 ч после последнего приема данной комбинации.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Следует отменить данную комбинацию перед исследованием концентрации в крови и моче катехоламинов, ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Необходимо контролировать ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У лиц пожилого возраста рекомендуется оценивать функцию почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд. /мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающимися потенциально опасными видами деятельности, из-за возможного снижения концентрации внимания.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. При применении винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

При одновременном применении с инсулином (или пероральными гипогликемическими средствами) маскируются симптомы гипогликемии (за счет действия атенолола).

При совместном применении с антигипертензивными средствами других групп происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

Гипотензивный эффект препарата ослабляют эстрогены, ГКС, минералокортикоиды, НПВС (за счет задержки натрия).

При одновременном применении атенолола и сердечных гликозидов повышается риск развития брадикардии и нарушения AV-проводимости.

При одновременном назначении атенолола с резерпином, метилдопой, клонидином, верапамилом возможно возникновение выраженной брадикардии.

При одновременном приеме с производными эрготамина и ксантина эффективность атенолола снижается.

Одновременное применение с лидокаином может замедлить выведение атенолола и амлодипина из организма и повысить риск токсического действия препарата.

Применение совместно с производными фенотиазина способствует повышению концентрации активных веществ в сыворотке крови.

Фенитоин (при в/в введении) и средства для в/в наркоза усиливают выраженность кардиодепрессивного действия атенолола.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб и йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

Средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают риск угнетения функции миокарда и выраженного снижения АД.

При совместном применении амиодарон повышает риск развития брадикардии и замедления AV-проводимости.

Циметидин увеличивает концентрацию атенолола в плазме крови (за счет ингибирования его метаболизма).

При совместном применении пролонгирует действие недеполяризирующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Симптомы: возможны подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Проведение симптоматической терапии.