Велкейд и Раеном

Велкейд предназначен для лечения:

• множественной миеломы;
• мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

Терапия хронической сердечной недостаточности II–IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Велкейд показан только для в/в и п/к введения.

При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл.

Концентрацию раствора следует рассчитывать очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Монотерапия

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек и п/к.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация дексаметазона в высоких дозах с препаратом Велкейд . В этом случае дексаметазон в дозе 40 мг назначают внутрь с каждой дозой препарата Велкейд : 20 мг в день введения препарата Велкейд и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд . Таким образом, дексаметазон следует принимать в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно - 160 мг за 3 недели.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением невропатии, лечение препаратом Велкейд следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Велкейд можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 700 мкг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.

Пациенты с нарушением функции почек

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени Велкейд следует назначать в уменьшенной дозе (таблица 2).

Таблица 2. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд у пациентов с нарушениями функции печени

Комбинированная терапия

Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 3. Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд , применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой.

Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4)

Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9)

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Велкейд совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл;
• абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
• нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 4. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.

Приготовление и введение раствора для в/в введения. Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1.4 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2.5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждую последующую инъекцию следует вводить на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.

Препарат Раеном следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титровании дозы следует определить ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Раеном не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и, если начальная доза хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Раеном в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Раеном не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Раеном следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Раеном ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном – вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Раеном ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут).

После двух недель применения суточная доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Раеном составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Раеном ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Раеном должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Раеном в дозе 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 2.5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Раеном .

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостаточного количества клинических данных по применению ивабрадина у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат Раеном следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Раеном у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Препарат Раеном противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение ивабрадина у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации ивабрадина в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• поражение перикарда;
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью:

• нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• обмороки;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный прием гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• запор;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от электрокардиостимулятора (состояния, при которых сердечный ритм обеспечивается исключительно электрокардиостимулятором);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

C осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью);тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками.

В целом, показатели безопасности препарата Велкейд при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд ^.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто >10%, часто - 1-10%, нечасто - 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, очень редко <0.01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная атриовентрикулярная блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение артериального давления; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, "приливы" крови, кардиомиопатия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит, гиповолемический шок, снижение периферического кровообращения, гиперемия; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов, кардиогенный шок, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, лимфедема, эритромелалгия, вазодилатация, венозная недостаточность.

Со стороны органов дыхания: очень часто - одышка; часто - инфекции верхних и нижних дыхательных путей, одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, плеврит, дисфония; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, ателектаз, кровохарканье, гипервентиляция, фиброз легких, гипокапния, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - рвота кровью, отечность губ, дискомфорт в животе, кровотечение из десен, псевдомембранозный колит, синдром раздраженного кишечника, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит, перитонит, отек языка, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, пародонтит, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ, гепатотоксичность, холестаз; редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, головная боль; часто - полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - дискинезия, нарушение равновесия, постгерпетическая невралгия, мигрень, ишиас, паросмия, параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, компрессия спинного мозга, радикулит, слюнотечение, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - психотическое расстройство, возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения; редко - суицидальные мысли, снижение либидо, расстройство адаптации.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха, дискомфорт в области уха; редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - инфекции век, воспаление глаз, диплопия, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, выделения из глаз; редко - поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, дакриоаденит, фотопсия, офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III), отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко - гипотиреоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже, поражение кожи, гипергидроз, угри; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), лимфоцитарная инфильтрация, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, уплотнение кожи, себорея, холодный пот, эритродермия, язвы кожи; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях; редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, боль в челюсти, инфекции и воспаления костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, азотемия, поллакиурия; редко - раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, боль в яичке, эректильная дисфункция; редко - простатит, эпидидимит.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит.

Нарушения метаболизма: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - сахарный диабет, задержка жидкости, гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия; редко - ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, дефицит витаминов группы В, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Изменения лабораторных показателей: часто - повышение активности ЛДГ крови; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности гамма-глутаминтрансферазы, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.

Инфекции и инвазии: часто- простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный), грибковые инфекции; нечасто: бактериальные, вирусные инфекции, бронхопневмония, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, целлюлит, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, инфекции зуба; редко - менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Новообразования: редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, микоз, доброкачественные новообразования.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций; нечасто - невралгия, озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, в том числе катетером, синдром лизиса опухоли, повышение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата Велкейд у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Наиболее часто нежелательные реакции ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Частота нежелательных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены¹); часто - нечеткость зрения; нечасто - диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - брадикардия², AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий³; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов: часто - неконтролируемое изменение АД; нечасто - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек, кожная сыпь; редко - эритема, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - спазмы мышц.

Общие расстройства: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно связанное с брадикардией.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

¹ Фосфены – отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем она могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения.

² Брадикардия отмечалась у 3.3% пациентов, особенно в первые 2–3 месяца терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин.

³ Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Механизм действия

Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Фармакодинамические эффекты

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин как в покое, так и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, был установлен дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза/сут. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные специфических офтальмологических исследований для оценки функции системы колбочек и палочек, а также восходящего зрительного пути (например, электроретинограмма, статическая и кинетическая периметрия, исследование цветового зрения и определение остроты зрения) у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получавших лечение ивабрадином более 3 лет, не выявлено токсического действия на сетчатку глаза.

При в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м² и 89-120 для дозы 1.3 мг/м². Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 ч.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1.3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC _last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг х ч/мл при подкожном введении и 151 нг х ч/мл при внутривенном введении). C_max после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC _last составило 0.99, а 90%-ные доверительные интервалы - 80.18-122.80%. T_max составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0.5-1.3 мг/м². Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d в равновесном состоянии - около 100 л. С_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Т_1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) не имеют существенных различий в группах пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при применении в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие").

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Применение препарата Раеном противопоказано при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина при беременности. В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Раеном .

Период грудного вскармливания

Применение препарата Раеном противопоказано в период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Лечение препаратом Велкейд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении препарата Велкейд интратекально были зафиксированы случаи смерти.

Для подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения

Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалось на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов < 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат Велкейд . Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата Велкейд . В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Велкейд . Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностических меры. Следует прекратить применение препарата Велкейд в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом Велкейд . При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд . Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата Велкейд ниже, чем таковая при внутривенном введении. Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат Велкейд в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия препаратом Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд . Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать Велкейд в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени (см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

У пациентов, принимающих Велкейд отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение препарата Велкейд . Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд . У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд , мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом Велкейд для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 ч не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.

При применении препарата Велкейд у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Велкейд следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Велкейд головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений (например, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов со стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии ивабрадином или перед повышением дозы ивабрадина у пациента, получающего препарат, должна быть выполнена оценка ЧСС в покое одним из следующих способов: серийное измерение ЧСС в покое, ЭКГ в покое или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такая оценка также должна быть проведена у пациентов с низкой ЧСС (особенно если ЧСС становится менее 50 уд./мин), или после снижения дозы ивабрадина.

Нарушение сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Раеном не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии ивабрадином следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включить мониторирование ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.

Если во время терапии ивабрадином у пациента возникла фибрилляция предсердий, следует тщательным образом пересмотреть отношение ожидаемой пользы к возможному риску дальнейшего применения ивабрадина.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.

Применение у пациентов с брадикардией

Препарат Раеном противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Раеном . Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Раеном следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Раеном совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина.

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Раеном только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Раеном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению ивабрадина у данной группы пациентов.

Инсульт

Не рекомендуется применение препарата Раеном непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению ивабрадина в данный период.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года). При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Раеном . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Раеном следует принимать с осторожностью.

Меры предосторожности при применении

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Раеном следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Препарат Раеном противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий – нарушения сердечного ритма

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема ивабрадина при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Раеном следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Препарат Раеном не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Раеном , может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших ивабрадин (7.1%), в сравнении с группой плацебо (6.1%). Такие случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность ивабрадина. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих ивабрадин, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени.

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Раеном следует проводить с осторожностью.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому препарат Раеном не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальное исследование по оценке влияния ивабрадина на способность управлять транспортными средствами было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автотранспортом не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять транспортными средствами из-за симптомов, связанных с нарушением зрения.

Ивабрадин может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие").

Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении транспортными средствами или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Велкейд показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Велкейд , не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику препарата Велкейд показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%.

Поэтому не рекомендуется применять препарат Велкейд вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

Одновременное применение с осторожностью

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и "петлевые"): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Изофермент CYP3A4

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) - повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение противопоказано (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. Во время терапии препаратом Раеном употребление грейпфрутового сока не рекомендуется

Одновременное применение, требующее осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина – по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови ивабрадина и его активность и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), блокаторами медленных кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.

Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, фибратов, ингибиторов протоновой помпы, гипогликемических средств для приема внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к препарату Велкейд не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Симптомы: передозировка ивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии.

Лечение: терапия выраженной брадикардии - симптоматическая, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка электрокардиостимулятора.