Велкейд и Сероквель Пролонг

Велкейд предназначен для лечения:

• множественной миеломы;
• мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Шизофрения, включая:

• профилактику рецидивов у стабильных пациентов.

Биполярные расстройства, включая:

• умеренные и тяжелые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
• тяжелые эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства;
• профилактику рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства.

Депрессивный эпизод:

• комбинированная терапия при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом.

Велкейд показан только для в/в и п/к введения.

При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл.

Концентрацию раствора следует рассчитывать очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.

Монотерапия

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек и п/к.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация дексаметазона в высоких дозах с препаратом Велкейд . В этом случае дексаметазон в дозе 40 мг назначают внутрь с каждой дозой препарата Велкейд : 20 мг в день введения препарата Велкейд и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд . Таким образом, дексаметазон следует принимать в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно - 160 мг за 3 недели.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением невропатии, лечение препаратом Велкейд следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Велкейд можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 700 мкг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.

Пациенты с нарушением функции почек

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени Велкейд следует назначать в уменьшенной дозе (таблица 2).

Таблица 2. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд у пациентов с нарушениями функции печени

Комбинированная терапия

Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 3. Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд , применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой.

Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4)

Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9)

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Велкейд совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл;
• абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
• нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 4. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.

Приготовление и введение раствора для в/в введения. Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1.4 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2.5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждую последующую инъекцию следует вводить на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.

Сероквель Пролонг следует принимать 1 раз/сут натощак (как минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разделять, не разжевывать и не разламывать.

Взрослым при лечении шизофрении, умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи. Суточная доза для первых 2 суток терапии составляет: 1 сутки – 300 мг, 2 сутки – 600 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг и при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 400 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии при шизофрении не требуется коррекции дозы после купирования обострения.

При лечении эпизодов депрессии в структуре биполярного расстройства Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки – 50 мг, 2 сутки – 100 мг, 3 сутки – 200 мг, 4 сутки – 300 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 600 мг. Преимущества применения препарата Сероквель Пролонг в суточной дозе 600 мг, по сравнению с 300 мг, не выявлено. Сероквель Пролонг в дозе, превышающей 300 мг, должен назначать врач, имеющий опыт терапии биполярных расстройств.

Для профилактики рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства лечение препаратом Сероквель Пролонг следует продолжать терапию в такой же суточной дозе, как и в начале терапии. Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 300 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу препарата Сероквель Пролонг.

При комбинированной терапии депрессивного эпизода при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. Суточная доза составляет: 1 и 2 сутки - 50 мг, 3 и 4 сутки - 150 мг. Увеличение дозы со 150 мг/сут до 300 мг/сут должно основываться на индивидуальной оценке состояния пациента. При применении препарата в высоких дозах повышается риск возникновения нежелательных реакций.

При переводе с приема препарата Сероквель на Сероквель Пролонг: для удобства приема пациенты, в настоящий момент получающие дробную терапию препаратом Сероквель , могут быть переведены на прием препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной общей суточной дозе препарата Сероквель . В отдельных случаях может понадобиться коррекция дозы.

У пациентов пожилого возраста Сероквель Пролонг (также как и другие нейролептики) следует применять с осторожностью, особенно в начале терапии. Подбор эффективной дозы препарата Сероквель Пролонг у таких пациентов может быть медленнее, а суточная терапевтическая доза ниже, чем у молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% ниже по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов начальная доза препарата Сероквель Пролонг составляет 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, зависящей от клинического ответа и переносимости препарата отдельным пациентом.

У пациентов пожилого возраста с депрессивным эпизодом суточная доза для первых 3 сут терапии составляет 50 мг/сут с увеличением до 100 мг/сут на 4 сут и до 150 мг/сут на 8 сут. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. В случае необходимости дозу препарата можно увеличить до 300 мг/сут, но не ранее 22 дня терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью Сероквель Пролонг следует назначать с осторожностью, особенно в начале терапии, т.к. кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Рекомендуется начинать терапию препаратом Сероквель Пролонг с дозы 50 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 50 мг до достижения эффективной дозы.

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• поражение перикарда;
• одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью:

• нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• обмороки;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный прием гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• запор;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Несмотря на то, что эффективность и безопасность препарата Сероквель Пролонг у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучалась в клинических исследованиях, применение препарата Сероквель Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности, при судорожных припадках в анамнезе, риске развития инсульта и аспирационной пневмонии.

В целом, показатели безопасности препарата Велкейд при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд ^.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто >10%, часто - 1-10%, нечасто - 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, очень редко <0.01%, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная атриовентрикулярная блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение артериального давления; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в малом круге кровообращения, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, "приливы" крови, кардиомиопатия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит, гиповолемический шок, снижение периферического кровообращения, гиперемия; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов, кардиогенный шок, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, лимфедема, эритромелалгия, вазодилатация, венозная недостаточность.

Со стороны органов дыхания: очень часто - одышка; часто - инфекции верхних и нижних дыхательных путей, одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, плеврит, дисфония; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, ателектаз, кровохарканье, гипервентиляция, фиброз легких, гипокапния, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - рвота кровью, отечность губ, дискомфорт в животе, кровотечение из десен, псевдомембранозный колит, синдром раздраженного кишечника, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит, перитонит, отек языка, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, пародонтит, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ, гепатотоксичность, холестаз; редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, головная боль; часто - полинейропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - дискинезия, нарушение равновесия, постгерпетическая невралгия, мигрень, ишиас, паросмия, параплегия, судороги, периферическая двигательная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, компрессия спинного мозга, радикулит, слюнотечение, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - психотическое расстройство, возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения; редко - суицидальные мысли, снижение либидо, расстройство адаптации.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха, дискомфорт в области уха; редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - инфекции век, воспаление глаз, диплопия, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, выделения из глаз; редко - поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, дакриоаденит, фотопсия, офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III), отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко - гипотиреоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже, поражение кожи, гипергидроз, угри; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), лимфоцитарная инфильтрация, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, уплотнение кожи, себорея, холодный пот, эритродермия, язвы кожи; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях; редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, боль в челюсти, инфекции и воспаления костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, азотемия, поллакиурия; редко - раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, боль в яичке, эректильная дисфункция; редко - простатит, эпидидимит.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит.

Нарушения метаболизма: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - сахарный диабет, задержка жидкости, гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина В₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия; редко - ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, дефицит витаминов группы В, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Изменения лабораторных показателей: часто - повышение активности ЛДГ крови; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение активности гамма-глутаминтрансферазы, повышение активности амилазы крови, снижение концентрации гидрокарбонатов в крови, повышение концентрации С-реактивного белка.

Инфекции и инвазии: часто- простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный), грибковые инфекции; нечасто: бактериальные, вирусные инфекции, бронхопневмония, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, целлюлит, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, инфекции зуба; редко - менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Новообразования: редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, микоз, доброкачественные новообразования.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, уменьшение массы тела, присоединение вторичных инфекций; нечасто - невралгия, озноб, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, в том числе катетером, синдром лизиса опухоли, повышение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата Велкейд у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Наиболее часто: сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием препарата Сероквель , как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием ЗНС, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненная частота.

1. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

2. Возможно бессимптомное повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

3. Как и другие антипсихотические препараты и альфа_1-адреноблокаторы, Сероквель Пролонг часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях – обмороком, особенно в начале терапии.

4. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

5. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения применения препарата Сероквель .

6. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

7. Более высокая частота дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

8. Более 7% превышение первоначальной массы тела. В основном возникает в начале терапии.

9. При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

10. Повышение концентрации триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2.258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1.694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.

11. Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5.172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении. Очень часто отмечено повышение холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0.769 ммоль/л), в среднем - 41,7 мг/дл (≥1.07 ммоль/л).

12. Снижение количества тромбоцитов ≤100 ×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

13. Без связи с развитием ЗНС. По данным клинических исследований.

14. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥ 18 лет: > 20 мкг/л (≥ 869.56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (≥ 1304.34 пмоль/л) у женщин.

15. Может приводить к падению.

16. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин.

17. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

18. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходного содержания, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего тироксина (Т4), свободного Т4, общего трийодтиронина (ТЗ), свободного ТЗ < 80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение
концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > 5 мМЕД/л при измерении в любое время.

19. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет).

20. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество
нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кветиапина против 1.3% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥ 0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0.5×10⁹ /л хотя бы при однократном определении отмечено у 0.21%
пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.

21. Снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11% пациентов на фоне
приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов.

Побочными эффектами, которые характерны для нейролептиков считаются: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия.

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении и мании в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при депрессии в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо – 3.8%. Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях монотерапии при депрессивном эпизоде в группе препарата Сероквель Пролонг составила 5.4%, в группе плацебо - 3.2%, у пациентов пожилого возраста - 9% и 2.3% соответственно. При этом частота отдельных экстрапирамидных симптомов (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп.

В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессивном эпизоде частота экстрапирамидных симптомов была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила - 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего Т3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного Т3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и в группе плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом.

Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному значению после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик). Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂- и допаминовым D₁- и D₂- рецепторам головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α_1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α_2-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах у животных кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-допаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пациентами пожилого возраста.

У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией Сероквель Пролонг в дозах от 50 мг до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии.

Частота экстрапирамидных симптомов и увеличения массы тела у пациентов со стабильным течением шизофрении не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг.

В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) (Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг, по сравнению с плацебо.

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях комбинированной терапии депрессивного эпизода препаратом Сероквель Пролонг в дозе 150 мг/сут и 300 мг/сут с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином или венлафаксином у пациентов с субоптимальным ответом на монотерапию антидепрессантом показано улучшение симптомов депрессии по шкале MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг) (среднеквадратичное изменение 2-3.3 балла) по сравнению с монотерапией антидепрессантом.

При в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м² и 89-120 для дозы 1.3 мг/м². Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 ч.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1.3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC _last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг х ч/мл при подкожном введении и 151 нг х ч/мл при внутривенном введении). C_max после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC _last составило 0.99, а 90%-ные доверительные интервалы - 80.18-122.80%. T_max составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1.0 мг/м² и 1.3 мг/м² средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0.5-1.3 мг/м². Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. C_max кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг.

Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозе до 800 мг 1 раз/сут.

При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель , принимаемой в 2 приема, наблюдались сходные значения AUC, но C_max была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше.

Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению C_max и AUC для препарата Сероквель Пролонг – приблизительно на 50% и 20%, соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на C_max в плазме крови и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз/сут отдельно от еды.

Распределение

Связывание кветиапина с белками плазмы составляет приблизительно 83%.

Метаболизм

Метаболизм кветиапина опосредован изоферментами системы цитохрома Р450, ключевым из которых является CYP3A4. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, которая 5-50 раз превышает концентрации, наблюдаемые при обычной эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного изоферментами системы цитохрома P450.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 ч и 12 ч соответственно. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% - с калом. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин/1.73м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность и эффективность препарата Сероквель Пролонг у беременных женщин не установлены. Поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с грудным молоком не известна. При необходимости применения препарата Сероквель Пролонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение препаратом Велкейд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении препарата Велкейд интратекально были зафиксированы случаи смерти.

Для подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения

Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалось на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов < 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат Велкейд . Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата Велкейд . В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата Велкейд . Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностических меры. Следует прекратить применение препарата Велкейд в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом Велкейд . При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд . Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата Велкейд ниже, чем таковая при внутривенном введении. Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат Велкейд в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия препаратом Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд . Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать Велкейд в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени (см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

У пациентов, принимающих Велкейд отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение препарата Велкейд . Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд . У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд , мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом Велкейд для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 ч не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.

При применении препарата Велкейд у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Велкейд следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Велкейд головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сонливость и головокружение

Во время терапии препаратом Сероквель Пролонг может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативное действие. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства и с депрессивным эпизодом сонливость, как правило, развивалась в течение первых 3 дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Сероквель Пролонг.

На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия и головокружение, обычно во время титрования дозы в начале терапии. Пациенты, особенно пожилые, должны соблюдать осторожность, чтобы избежать случайных травм (падений).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

С осторожностью следует назначать Сероквель Пролонг пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к развитию артериальной гипотензии. На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии препаратом Сероквель Пролонг. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом препарата Сероквель Пролонг не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения экстрапирамидных симптомов у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов, по сравнению с плацебо. Однако при терапии кветиапином пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства не выявлено увеличения частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться ЗНС, клиническими проявлениями которого являются гипертермия, измененный психический статус, мышечная ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить прием препарата Сероквель Пролонг и провести соответствующее лечение.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина иногда отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5 × 10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов <1 × 10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациентам необходимо наблюдение для выявления возможных симптомов инфекции и контроль числа нейтрофилов (до превышения их числа до 1.5 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с мощными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Назначение препарата Сероквель Пролонг пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель Пролонг превосходит риск, связанный с отменой индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Масса тела

На фоне приема кветиапина отмечено увеличение массы тела. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии и/или развитие и обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, получающих нейролептики, в т.ч. кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Концентрация липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина-ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП в крови.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_с, с другими нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1-2 недель.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Сероквель Пролонг не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Сероквель Пролонг следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пациентов пожилого возраста, выявил повышение смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что смертность в группе пациентов, принимавших кветиапин, составила 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в т.ч. препаратом Сероквель Пролонг, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, следует принимать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин.

Пациенты, получающие Сероквель Пролонг, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при клиническом ухудшении, появлении суицидального поведения/мыслей и необычном поведении.

По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниями и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.9% как для кветиапина (61/6270), так и для плацебо (27/3047).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессией при биполярном расстройстве в возрасте до 18 лет не проводились.

У пациентов с депрессивным эпизодом риск развития событий, связанных с суицидом, составил 2.1% (3/144) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.6% (11/1798) для кветиапина и 0.7% (7/1054) для плацебо для пациентов > 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессивным эпизодом в возрасте до 18 лет не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель Пролонг способен вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с потенциально опасными механизмами, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата Велкейд показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата Велкейд , не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику препарата Велкейд показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%.

Поэтому не рекомендуется применять препарат Велкейд вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

С осторожностью следует применять Сероквель Пролонг с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с этанолом.

Основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизм кветиапина, является CYP3А4. При изучении у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок.

В фармакокинетическом исследовании применение кветиапина в различных дозах до или одновременно с карбамазепином приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов уменьшение AUC было еще более выраженным. Совместное применение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антидепрессантами имипрамином (ингибитор CYP2D6) или флуоксетином (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме лоразепама в дозе 2 мг на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении с кветиапином.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель Пролонг с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата Сероквель Пролонг и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к препарату Велкейд не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению интервала QT_с, летальному исходу или коме. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе возможно повышение риска развития побочных эффектов при передозировке.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов.

В случае возникновения рефрактерной артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует вводить в/в жидкости и/или симпатомиметические препараты (не следует назначать норадреналин и допамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление снижения АД на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена. Тщательное медицинское наблюдение требуется до улучшения состояния пациента.