Веллбутрин и Гипосарт

• лечение депрессии. При достижении адекватного ответа продолжение терапии бупропионом для профилактики обострений и рецидивов депрессивных эпизодов.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Таблетки бупропиона пролонгированного действия следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций, включая судорожные расстройства.

Лечение депрессии

Клинический эффект появляется через 14 дней после начала терапии. Как и в отношении всех антидепрессантов, антидепрессивный эффект может наступать по истечении нескольких недель лечения.

Максимальная однократная доза бупропиона замедленного высвобождения должна быть не более 450 мг. Интервал между приемами бупропиона должен составлять минимум 24 часа после последнего приема. Повышать дозу следует не больше, чем на 100 мг в день в течение трех дней.

Взрослые

Начало лечения

Начальная доза бупропиона составляет 150 мг 1 раз в день, утром.

Если не достигается адекватный терапевтический ответ, рекомендуется увеличить дозу до обычной целевой дозы для взрослых 300 мг/сут 1 раз в сутки.

Повышение дозы выше 300 мг/сут

Повышение дозы до максимальной суточной 450 мг 1 раз/сут возможно для пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения после нескольких недель терапии в дозе 300 мг/сут.

Поддерживающая терапия

Острые эпизоды депрессии требуют непрерывного лечения продолжительностью от 6 месяцев после достижения первоначального терапевтического ответа. Эффективность бупропиона (300 мг/сут) доказана при длительной терапии (до 1 года).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бупропиона у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение депрессии у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно развитие реакции гиперчувствительности, поэтому следует снизить дозу или частоту приема препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение таких пациентов должно быть начато с меньшей дозы препарата, поскольку бупропион и его метаболиты могут накапливаться у таких пациентов в большей степени, чем обычно. Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия, для таких пациентов, не должна превышать 150 мг 1 раз в день.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с тем, что различие в фармакокинетике увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени, для них может потребоваться увеличение интервала между приемами препарата.

Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия у пациентов с выраженным циррозом печени не должна превышать 150 мг 1 раз в 2 дня.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от времени приема пищи.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Гипосарт составляет 8 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 16 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель терапии. Максимальная суточная доза - 32 мг 1 раз/сут.

Если на фоне максимальной суточной дозы не достигается адекватный контроль АД, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид). Это может усилить антигипертензивный эффект препарата Гипосарт.

У пациентов с риском развития артериальной гипотензии (в т.ч. пациентов со сниженным ОЦК) терапию рекомендуется начинать с дозы 4 мг.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК 30-80 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг. Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта. Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

Начальная суточная доза препарата у пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести составляет 4 мг. Возможно увеличение дозы при необходимости. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом отсутствует.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Гипосарт составляет 4 мг 1 раз/сут. Увеличение до максимальной суточной дозы 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем удвоения дозы с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции почек или печени не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Гипосарт у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Сопутствующая терапия

Препарат Гипосарт можно одновременно применять с другими препаратами для лечения ХСН, включая ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды или комбинации этих лекарственных средств.

• гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО.
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением функции печени, нарушением функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сниженным порогом судорожной готовности.

• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), гемодиализ, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ИБС, гиперкалиемия у пациентов со сниженным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии вследствие блокады РААС), первичный гиперальдостеронизм.

Ниже приводится список нежелательных явлений, установленных в клинических исследованиях, сгруппированных по системам органов. Критерии частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

Со стороны обмена веществ:

Со стороны психики и поведения:

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны органа слуха

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны ЖКТ

Со стороны кожи и подкожных тканей

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Со стороны мочевыводящей системы

Со стороны организма в целом

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приема препарата. Не следует принимать препарат перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приемом препарата.

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения неблагоприятных реакций на фоне приема кандесартана не зависела от дозы препарата и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана (3.1%) и плацебо (3.2%).

В ходе объединенного анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана. Описанные неблагоприятные реакции наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо. По этому определению наиболее часто отмечали головокружение/вертиго, слабость, головную боль и респираторные инфекции.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - респираторные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Прочие: часто - слабость.

Лабораторные показатели

В целом при применении кандесартана не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение уровня гемоглобина.

Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении кандесартана в сравнении с плацебо (1.3% против 0.5%). При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные реакции, выявленные на фоне применения кандесартана у пациентов с сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение кандесартана в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы, получавшей кандесартан, и 16.1% пациентов из группы, получавшей плацебо, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были гиперкалиемия, выраженное снижение АД и нарушение функции почек. Эти явления были более частыми у пациентов старше 70 лет, у пациентов с сахарным диабетом или получающих другие препараты, влияющие на РААС, в частности, ингибиторы АПФ и/или спиронолактон.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у пациентов с предрасположенностью.

Прочие: очень редко - слабость.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия. Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу.

Несмотря на то, что механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, в настоящее время не известен, предполагается, что его антидепрессивный эффект осуществляется путем влияния на норадренергическую и/или допамииергическую медиаторную систему.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1-летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приема этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион - 210, плацебо - 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от легкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжелой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией легкой и средней тяжести (-1.8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжелой депрессией (-2.3, р=0,041).

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II - основной фермент РААС, принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтипа 1 (AT₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста (не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Прием кандесартана внутрь обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД за счет уменьшения ОПСС без рефлекторного увеличения ЧСС. Нет данных о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы или о развитии синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы препарата обычно развивается в течение 2 ч, длительность эффекта - 24 ч. На фоне продолжающейся терапии кандесартаном в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения. Добавление тиазидного диуретика гидрохлоротиазида к кандесартану усиливает его антигипертензивный эффект.

Возраст и пол пациента не влияют на эффективность препарата. Кандесартан увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются.

Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови).

Отсутствуют данные о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа кандесартан не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль.

Сердечная недостаточность

Терапия кандесартаном уменьшает показатель смертности и частоту госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вне зависимости от возраста, пола и сопутствующей терапии, приводит к уменьшению функционального класса ХСН по классификации NYHA.

Кандесартан эффективен у пациентов, принимающих одновременно бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ; при этом эффективность его не зависит от дозы ингибитора АПФ. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%) кандесартан уменьшает ОПСС и давление заклинивания в легочных капиллярах.

Всасывание

После приема внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приеме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объем распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84% и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50% от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов - трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приема препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома Р450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki - константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению C_max и AUC дезипрамина Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приема последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинстику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона

C_max гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения C_max для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению AUC и C_max бупропиона на 22% и 21% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44%. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и C_max бупропиона на 66% и 62% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались на 42% и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приеме комбинированного препарата лоиинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и C_max бупропиона на 57%. AUC и C_max гидроксибупропиона снижались на 50% и 31% соответственно.

C_max гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приема бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приема внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87% и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5%, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10% меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита

Клиренс бупропиона при приеме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения - 20 ч.

T_1/2 гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. T_1/2 трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов - в течение 8 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинстические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приемом дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжелой степени C_max и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70% и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, T_1/2 также увеличивается (приблизительно на 40%). Для метаболитов среднее значение C_max снижается (приблизительно на 30-70%), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50%), среднее Т_max увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение T_1/2 также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Кандесартана цилексетил является пролекарством. Кандесартана цилексетил после приема внутрь быстро превращается в активное вещество - кандесартан, посредством эфирного гидролиза. При всасывании из пищеварительного тракта прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет примерно 40%. Относительная биодоступность составляет примерно 34%. C_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

Степень связывания с белками плазмы крови высокая (более 99%). V_d кандесартана составляет 0.13 л/кг. Не кумулирует. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от возраста, пола пациента и от времени приема пищи.

Метаболизм и выведение

Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде. Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Т_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. Общий клиренс - около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс препарата - 0.19 мл/мин/кг. После приема внутрь ¹⁴С-меченого кандесартана цилексетила 26% дозы выводилось почками в форме кандесартана и 7% - в форме неактивного метаболита, в то же время 56% дозы выводится через кишечник с желчью в форме кандесартана и 10% - в форме неактивного метаболита. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC кандесартана увеличиваются по сравнению с пациентами молодого возраста примерно на 50% и 80%, соответственно. Однако реакция со стороны АД и возможные побочные эффекты при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек С_max и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50% и 70%, соответственно, при этом Т_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% - в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Безопасность применения бупропиона у беременных не установлена.

Бупропион может назначаться во время беременности пациенткам, только в тех случаях, когда, ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

В ретроспективном исследовании (n =7005 младенцев) не было выявлено увеличения встречаемости врожденных пороков развития (2,3 %) или сердечно-сосудистых пороков развития (1,1 %), связанных с применением бупропиона матерью в I триместре беременности (n = 1213 младенцев), по сравнению с использованием других антидепрессантов в I триместре беременности (n = 4743 младенцев - 2,3% и 1,1% соответственно); при использовании бупропиона не в I триместре (n = 1049 младенцев; 2,2 % и 1,0 %, соответственно).

Поскольку бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии бупропионом.

Препарат Гипосарт противопоказан к применению при беременности, т.к. он оказывает прямое воздействие на РААС и может вызывать нарушения развития плода (в особенности во II и III триместрах беременности) или оказывать негативное влияние на новорожденного, вплоть до летального исхода, если препарат применялся при беременности.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При установлении факта беременности препарат Гипосарт необходимо отменить как можно быстрее.

При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную альтернативную терапию.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком, но известно, что он проникает в молоко лактирующих крыс.

Во время лечения препаратом Гипосарт грудное вскармливание необходимо прекратить. Новорожденные, матери которых принимали при беременности Гипосарт, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, т.к. риск возникновения судорог вследствие приема бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приеме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1%.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли ЦНС;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приемом у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приемов, т.к. максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно. Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приема препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидспрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приемом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессии, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в т.ч. при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжелыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченной артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на АД. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения АД (иногда тяжелых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг АД должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и другие препараты, влияющие на ЦНС, бупропион может отрицательно влиять на способность выполнять задачи, требующие ясности сознания, а также двигательную активность и когнитивные навыки. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или другими механизмами.

Этнические особенности

Антигипертензивный эффект кандесартана у пациентов негроидной расы менее выражен по сравнению с пациентами других рас, в связи с чем чаще требуется увеличение дозы препарата Гипосарт, а также сочетание с другими гипотензивными средствами.

Нарушение функции почек

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. У таких пациентов необходим тщательный подбор дозы препарата Гипосарт под строгим контролем АД.

У пациентов с ХСН, особенно в возрасте старше 75 лет, и у пациентов с нарушениями функции почек необходимо периодически контролировать функцию почек. В период подбора дозы препарата Гипосарт рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и калия в сыворотке крови.

Комбинированная терапия с ингибитором АПФ при ХСН

При применении препарата Гипосарт в комбинации с ингибитором АПФ может возрастать риск развития побочных эффектов: нарушение функции почек и гиперкалиемия. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль соответствующих лабораторных показателей.

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим контроль АД и индивидуальный подбор дозы препарата Гипосарт.

Стеноз почечной артерии

Препараты, оказывающие влияние на РААС, например, ингибиторы АПФ, могут вызывать гиперурикемию и гиперкреатининемию у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Аналогичный эффект может развиться при применении АРА II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН, получающих препарат Гипосарт, может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов со сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах. В начале терапии необходимо соблюдать осторожность и при необходимости компенсировать ОЦК.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих АРА II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Гипосарт необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Гипосарт не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Гипосарт и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих Гипосарт. На фоне терапии препаратом Гипосарт у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой декомпенсированной ХСН или сопутствующим заболеванием почек, в т.ч. односторонний стеноз почечной артерии), терапия другими препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться развитием артериальной гипотензии, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Это нельзя исключить и для антагонистов рецепторов ангиотензина II. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения кандесартана и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Гипосарт на способность к управлению автотранспортом и работе со сложными механизмами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития головокружения.

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы Р450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6.

Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже принимаемому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс.

Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента СYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались его C_max и AUC на 30% и 40%, соответственно.

Поскольку бупропион подвергаегся активному метаболизму, одновременное назначение препаратов, индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20-80%. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55%. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона. Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Прием повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкоронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приеме внутрь с ингибиторами CYF2D6, такими как бупропион.

Применение кандесартана одновременно с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Изучено одновременное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Кандесартан в незначительной степени метаболизируется в печени (с помощью изофермента CYP2C9). Не выявлено влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4; эффект в отношении других изоферментов цитохрома Р450 в настоящее время неизвестен.

Гипотензивные средства потенцируют антигипертензивный эффект кандесартана. Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что одновременное применение препарата и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, что требует периодического контроля концентрации лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут), может уменьшаться антигипертензивное действие кандесартана.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение АРА II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости; необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Симптомы

При передозировке бупропиона помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приема внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и легочную вентиляцию. Сразу после приема бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия. Описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине, ноги приподнять; далее - провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение 0.9% раствора натрия хлорида в/в). В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Рекомендуется проведение симптоматической терапии под контролем жизненно важных функций организма. Гемодиализ неэффективен.