Веллбутрин и Даптомицин

• лечение депрессии. При достижении адекватного ответа продолжение терапии бупропионом для профилактики обострений и рецидивов депрессивных эпизодов.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

Таблетки бупропиона пролонгированного действия следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций, включая судорожные расстройства.

Лечение депрессии

Клинический эффект появляется через 14 дней после начала терапии. Как и в отношении всех антидепрессантов, антидепрессивный эффект может наступать по истечении нескольких недель лечения.

Максимальная однократная доза бупропиона замедленного высвобождения должна быть не более 450 мг. Интервал между приемами бупропиона должен составлять минимум 24 часа после последнего приема. Повышать дозу следует не больше, чем на 100 мг в день в течение трех дней.

Взрослые

Начало лечения

Начальная доза бупропиона составляет 150 мг 1 раз в день, утром.

Если не достигается адекватный терапевтический ответ, рекомендуется увеличить дозу до обычной целевой дозы для взрослых 300 мг/сут 1 раз в сутки.

Повышение дозы выше 300 мг/сут

Повышение дозы до максимальной суточной 450 мг 1 раз/сут возможно для пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения после нескольких недель терапии в дозе 300 мг/сут.

Поддерживающая терапия

Острые эпизоды депрессии требуют непрерывного лечения продолжительностью от 6 месяцев после достижения первоначального терапевтического ответа. Эффективность бупропиона (300 мг/сут) доказана при длительной терапии (до 1 года).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бупропиона у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение депрессии у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно развитие реакции гиперчувствительности, поэтому следует снизить дозу или частоту приема препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение таких пациентов должно быть начато с меньшей дозы препарата, поскольку бупропион и его метаболиты могут накапливаться у таких пациентов в большей степени, чем обычно. Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия, для таких пациентов, не должна превышать 150 мг 1 раз в день.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с тем, что различие в фармакокинетике увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени, для них может потребоваться увеличение интервала между приемами препарата.

Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия у пациентов с выраженным циррозом печени не должна превышать 150 мг 1 раз в 2 дня.

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-6 недель.

• гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО.
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением функции печени, нарушением функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сниженным порогом судорожной готовности.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

Ниже приводится список нежелательных явлений, установленных в клинических исследованиях, сгруппированных по системам органов. Критерии частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

Со стороны обмена веществ:

Со стороны психики и поведения:

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны органа слуха

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны ЖКТ

Со стороны кожи и подкожных тканей

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Со стороны мочевыводящей системы

Со стороны организма в целом

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приема препарата. Не следует принимать препарат перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приемом препарата.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда - тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу.

Несмотря на то, что механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, в настоящее время не известен, предполагается, что его антидепрессивный эффект осуществляется путем влияния на норадренергическую и/или допамииергическую медиаторную систему.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1-летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приема этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион - 210, плацебо - 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от легкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжелой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией легкой и средней тяжести (-1.8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжелой депрессией (-2.3, р=0,041).

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Всасывание

После приема внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приеме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объем распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84% и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50% от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов - трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приема препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома Р450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki - константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению C_max и AUC дезипрамина Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приема последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинстику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона

C_max гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения C_max для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению AUC и C_max бупропиона на 22% и 21% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44%. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и C_max бупропиона на 66% и 62% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались на 42% и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приеме комбинированного препарата лоиинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и C_max бупропиона на 57%. AUC и C_max гидроксибупропиона снижались на 50% и 31% соответственно.

C_max гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приема бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приема внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87% и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5%, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10% меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита

Клиренс бупропиона при приеме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения - 20 ч.

T_1/2 гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. T_1/2 трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов - в течение 8 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинстические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приемом дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжелой степени C_max и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70% и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, T_1/2 также увеличивается (приблизительно на 40%). Для метаболитов среднее значение C_max снижается (приблизительно на 30-70%), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50%), среднее Т_max увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение T_1/2 также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Безопасность применения бупропиона у беременных не установлена.

Бупропион может назначаться во время беременности пациенткам, только в тех случаях, когда, ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

В ретроспективном исследовании (n =7005 младенцев) не было выявлено увеличения встречаемости врожденных пороков развития (2,3 %) или сердечно-сосудистых пороков развития (1,1 %), связанных с применением бупропиона матерью в I триместре беременности (n = 1213 младенцев), по сравнению с использованием других антидепрессантов в I триместре беременности (n = 4743 младенцев - 2,3% и 1,1% соответственно); при использовании бупропиона не в I триместре (n = 1049 младенцев; 2,2 % и 1,0 %, соответственно).

Поскольку бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии бупропионом.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, т.к. риск возникновения судорог вследствие приема бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приеме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1%.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли ЦНС;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приемом у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приемов, т.к. максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно. Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приема препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидспрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приемом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессии, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в т.ч. при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжелыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченной артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на АД. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения АД (иногда тяжелых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг АД должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и другие препараты, влияющие на ЦНС, бупропион может отрицательно влиять на способность выполнять задачи, требующие ясности сознания, а также двигательную активность и когнитивные навыки. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или другими механизмами.

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы Р450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6.

Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже принимаемому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс.

Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента СYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались его C_max и AUC на 30% и 40%, соответственно.

Поскольку бупропион подвергаегся активному метаболизму, одновременное назначение препаратов, индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20-80%. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55%. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона. Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Прием повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкоронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приеме внутрь с ингибиторами CYF2D6, такими как бупропион.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

Симптомы

При передозировке бупропиона помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приема внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и легочную вентиляцию. Сразу после приема бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра