Веллбутрин и Ксалатан

• лечение депрессии. При достижении адекватного ответа продолжение терапии бупропионом для профилактики обострений и рецидивов депрессивных эпизодов.

• снижение повышенного ВГД у взрослых и детей (в возрасте старше 1 года) с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом.

Таблетки бупропиона пролонгированного действия следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций, включая судорожные расстройства.

Лечение депрессии

Клинический эффект появляется через 14 дней после начала терапии. Как и в отношении всех антидепрессантов, антидепрессивный эффект может наступать по истечении нескольких недель лечения.

Максимальная однократная доза бупропиона замедленного высвобождения должна быть не более 450 мг. Интервал между приемами бупропиона должен составлять минимум 24 часа после последнего приема. Повышать дозу следует не больше, чем на 100 мг в день в течение трех дней.

Взрослые

Начало лечения

Начальная доза бупропиона составляет 150 мг 1 раз в день, утром.

Если не достигается адекватный терапевтический ответ, рекомендуется увеличить дозу до обычной целевой дозы для взрослых 300 мг/сут 1 раз в сутки.

Повышение дозы выше 300 мг/сут

Повышение дозы до максимальной суточной 450 мг 1 раз/сут возможно для пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения после нескольких недель терапии в дозе 300 мг/сут.

Поддерживающая терапия

Острые эпизоды депрессии требуют непрерывного лечения продолжительностью от 6 месяцев после достижения первоначального терапевтического ответа. Эффективность бупропиона (300 мг/сут) доказана при длительной терапии (до 1 года).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бупропиона у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение депрессии у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно развитие реакции гиперчувствительности, поэтому следует снизить дозу или частоту приема препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение таких пациентов должно быть начато с меньшей дозы препарата, поскольку бупропион и его метаболиты могут накапливаться у таких пациентов в большей степени, чем обычно. Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия, для таких пациентов, не должна превышать 150 мг 1 раз в день.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с тем, что различие в фармакокинетике увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени, для них может потребоваться увеличение интервала между приемами препарата.

Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия у пациентов с выраженным циррозом печени не должна превышать 150 мг 1 раз в 2 дня.

Взрослым (включая пожилых) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером.

Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 мин после введения (см. раздел "Особые указания"). Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

У детей латанопрост применяют в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст <36 недель) отсутствуют. Данные у детей в возрасте до 1 года сильно ограничены.

• гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО.
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением функции печени, нарушением функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сниженным порогом судорожной готовности.

• повышенная чувствительность к латанопросту или другим компонентам препарата;
• возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); у пациентов с воспалительной, неоваскулярной глаукомой (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); при бронхиальной астме, герпетическом кератите в анамнезе.

Следует избегать применения препарата Ксалатан у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Ксалатан следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении препарата Ксалатан у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов Ксалатан необходимо применять с осторожностью.

Ниже приводится список нежелательных явлений, установленных в клинических исследованиях, сгруппированных по системам органов. Критерии частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

Со стороны обмена веществ:

Со стороны психики и поведения:

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны органа слуха

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны ЖКТ

Со стороны кожи и подкожных тканей

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Со стороны мочевыводящей системы

Со стороны организма в целом

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приема препарата. Не следует принимать препарат перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приемом препарата.

Большинство нежелательных реакций (НР) отмечалось со стороны органа зрения. В открытом 5-летнем исследовании безопасности у 33% развилась пигментация радужной оболочки (см. раздел "Особые указания"). Прочие НР со стороны органа зрения, как правило, транзиторны и отмечаются непосредственно после инстилляции.

Градация НР по частоте встречаемости осуществлялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота не известна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальный области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд; очень редко - потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: очень редко - боль в груди.

Дети

Согласно результатам двух краткосрочных (<12 недель) клинических исследований у 93 детей профиль безопасности латанопроста у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Профиль безопасности между различными возрастными группами у детей сопоставим. По сравнению с взрослой популяцией, у детей наиболее часто отмечались назофарингит и лихорадка.

Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу.

Несмотря на то, что механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, в настоящее время не известен, предполагается, что его антидепрессивный эффект осуществляется путем влияния на норадренергическую и/или допамииергическую медиаторную систему.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1-летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приема этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион - 210, плацебо - 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от легкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжелой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией легкой и средней тяжести (-1.8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжелой депрессией (-2.3, р=0,041).

Латанопрост - аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3-4 ч после введения препарата, максимальный эффект наблюдается через 8-12 ч, действие сохраняется в течение не менее 24 ч.

Экспериментальные исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначимо) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция легкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсулярной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дети

Эффективность препарата Ксалатан у детей в возрасте младше 18 лет была показана в 12-недельном двойном слепом исследовании латанопроста в сравнении с тимололом у 107 пациентов с диагнозом интраокулярная гипертензия и инфантильная глаукома.

Снижение ВГД у пациентов основной подгруппы с первичной врожденной/инфантильной глаукомой было сопоставимым между группой пациентов, получающих латанопрост и группой, получающей тимолол. У пациентов с не первично врожденными формами глаукомы (например, ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома) отмечались такие же результаты, как и у группы с первичной врожденной глаукомой.

Влияние на ВГД отмечали после 1-й недели терапии и оно сохранялось в течение 12-недельного периода исследования, как и у взрослых пациентов.

Данные о влиянии латанопроста на ВГД у детей в возрасте младше 36 недель отсутствуют.

Всасывание

После приема внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приеме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объем распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84% и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50% от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов - трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приема препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома Р450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki - константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению C_max и AUC дезипрамина Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приема последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинстику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона

C_max гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения C_max для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению AUC и C_max бупропиона на 22% и 21% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44%. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и C_max бупропиона на 66% и 62% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались на 42% и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приеме комбинированного препарата лоиинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и C_max бупропиона на 57%. AUC и C_max гидроксибупропиона снижались на 50% и 31% соответственно.

C_max гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приема бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приема внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87% и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5%, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10% меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита

Клиренс бупропиона при приеме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения - 20 ч.

T_1/2 гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. T_1/2 трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов - в течение 8 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинстические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приемом дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжелой степени C_max и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70% и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, T_1/2 также увеличивается (приблизительно на 40%). Для метаболитов среднее значение C_max снижается (приблизительно на 30-70%), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50%), среднее Т_max увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение T_1/2 также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Латанопрост (молекулярная масса 432.58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что C_max в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетические исследования латанопроста проведены у 22 взрослых и 25 детей (в возрасте 0-18 лет) с офтальмогипертензией и глаукомой. Все возрастные группы получали латанопрост в концентрации 0.005 % по 1 капле в каждый глаз в течение не менее 2 недель. Экспозиция латанопроста приблизительно в 2 раза выше у детей в возрасте от 3 до 12 лет по сравнению с взрослыми пациентами и в 6 раз выше у детей в возрасте младше 3 лет. Однако профиль безопасности препарата не отличается у детей и взрослых (см. раздел "Передозировка"). Во всех возрастных группах продолжительность сохранения C_max кислоты латанопроста в плазме крови составляет 5 мин. T_1/2 кислоты латанопроста у детей такой же, как и у взрослых (<20 мин). В равновесной концентрации не происходит кумуляции кислоты латанопроста в плазме крови.

Безопасность применения бупропиона у беременных не установлена.

Бупропион может назначаться во время беременности пациенткам, только в тех случаях, когда, ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

В ретроспективном исследовании (n =7005 младенцев) не было выявлено увеличения встречаемости врожденных пороков развития (2,3 %) или сердечно-сосудистых пороков развития (1,1 %), связанных с применением бупропиона матерью в I триместре беременности (n = 1213 младенцев), по сравнению с использованием других антидепрессантов в I триместре беременности (n = 4743 младенцев - 2,3% и 1,1% соответственно); при использовании бупропиона не в I триместре (n = 1049 младенцев; 2,2 % и 1,0 %, соответственно).

Поскольку бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии бупропионом.

Беременность

Безопасность применения латанопроста при беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, т.к. риск возникновения судорог вследствие приема бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приеме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1%.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли ЦНС;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приемом у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приемов, т.к. максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно. Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приема препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидспрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приемом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессии, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в т.ч. при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжелыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченной артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на АД. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения АД (иногда тяжелых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг АД должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и другие препараты, влияющие на ЦНС, бупропион может отрицательно влиять на способность выполнять задачи, требующие ясности сознания, а также двигательную активность и когнитивные навыки. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или другими механизмами.

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию.

Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение 2-го или 3-го года и не отмечалось по истечении 4 лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33% пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85% у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы, следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Ксалатан содержит бензалкония хлорид, часто используемый в качестве консерванта в офтальмологических лекарственных препаратах. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию, а также абсорбироваться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста. Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 минут после инстилляции (см. также раздел "Режим дозирования").

Дети

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы Р450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6.

Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже принимаемому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс.

Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента СYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались его C_max и AUC на 30% и 40%, соответственно.

Поскольку бупропион подвергаегся активному метаболизму, одновременное назначение препаратов, индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20-80%. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55%. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона. Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Прием повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкоронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приеме внутрь с ингибиторами CYF2D6, такими как бупропион.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтическое взаимодействие

Ксалатан фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - происходит преципитация.

Симптомы

При передозировке бупропиона помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приема внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и легочную вентиляцию. Сразу после приема бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра

Симптомы: помимо раздражения слизистой оболочки глаз, гиперемии конъюнктивы или эписклеры, других нежелательных изменений со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не отмечалось.

При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. В/в введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение: проведение симптоматической терапии.