Веллбутрин и Максиктам-АФ

• лечение депрессии. При достижении адекватного ответа продолжение терапии бупропионом для профилактики обострений и рецидивов депрессивных эпизодов.

Инфекционно-воспалительные заболевания у взрослых, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей; воспалительные заболевания органов малого таза; септицемия; фебрильная нейтропения.

Профилактика инфекций области хирургического вмешательства при проведении полостных хирургических операций.

Инфекционно-воспалительные заболевания у детей старше 2 месяцев, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: пневмония; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; фебрильная нейтропения; бактериальный менингит.

Таблетки бупропиона пролонгированного действия следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций, включая судорожные расстройства.

Лечение депрессии

Клинический эффект появляется через 14 дней после начала терапии. Как и в отношении всех антидепрессантов, антидепрессивный эффект может наступать по истечении нескольких недель лечения.

Максимальная однократная доза бупропиона замедленного высвобождения должна быть не более 450 мг. Интервал между приемами бупропиона должен составлять минимум 24 часа после последнего приема. Повышать дозу следует не больше, чем на 100 мг в день в течение трех дней.

Взрослые

Начало лечения

Начальная доза бупропиона составляет 150 мг 1 раз в день, утром.

Если не достигается адекватный терапевтический ответ, рекомендуется увеличить дозу до обычной целевой дозы для взрослых 300 мг/сут 1 раз в сутки.

Повышение дозы выше 300 мг/сут

Повышение дозы до максимальной суточной 450 мг 1 раз/сут возможно для пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения после нескольких недель терапии в дозе 300 мг/сут.

Поддерживающая терапия

Острые эпизоды депрессии требуют непрерывного лечения продолжительностью от 6 месяцев после достижения первоначального терапевтического ответа. Эффективность бупропиона (300 мг/сут) доказана при длительной терапии (до 1 года).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бупропиона у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение депрессии у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно развитие реакции гиперчувствительности, поэтому следует снизить дозу или частоту приема препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение таких пациентов должно быть начато с меньшей дозы препарата, поскольку бупропион и его метаболиты могут накапливаться у таких пациентов в большей степени, чем обычно. Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия, для таких пациентов, не должна превышать 150 мг 1 раз в день.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с тем, что различие в фармакокинетике увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени, для них может потребоваться увеличение интервала между приемами препарата.

Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия у пациентов с выраженным циррозом печени не должна превышать 150 мг 1 раз в 2 дня.

Вводят в/в (болюсно или в виде инфузии) или в/м. Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек, общего состояния, массы тела и возраста пациента.

В/в введение рекомендуется для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

• гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО.
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением функции печени, нарушением функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сниженным порогом судорожной готовности.

Повышенная чувствительность к цефепиму, а также к другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, аргинину, сульбактаму; детский возраст до 2 месяцев.

С осторожностью

Заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит), почечная недостаточность.

Ниже приводится список нежелательных явлений, установленных в клинических исследованиях, сгруппированных по системам органов. Критерии частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

Со стороны обмена веществ:

Со стороны психики и поведения:

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны органа слуха

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны ЖКТ

Со стороны кожи и подкожных тканей

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Со стороны мочевыводящей системы

Со стороны организма в целом

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приема препарата. Не следует принимать препарат перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приемом препарата.

Инфекции: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции, кандидозы.

Аллергические реакции: высыпания на коже, эритема, крапивница, зуд, анафилактические реакции, анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, парестезии, дисгевзии, головокружение; пострегистрационный опыт: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Со стороны сосудов: вазодилатация, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит), абдоминальные боли, запор, нарушения пищеварения, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, токсическая нефропатия, повышение креатинина сыворотки, повышение азота мочевины в крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение протромбинового времени или АЧТВ.

Общие реакции и реакции в месте введения: флебит в месте введения, боль в месте введения, повышение температуры и воспаление в месте введения, озноб.

Прочие: генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза.

Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу.

Несмотря на то, что механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, в настоящее время не известен, предполагается, что его антидепрессивный эффект осуществляется путем влияния на норадренергическую и/или допамииергическую медиаторную систему.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1-летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приема этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион - 210, плацебо - 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от легкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжелой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией легкой и средней тяжести (-1.8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжелой депрессией (-2.3, р=0,041).

Комбинированный антибиотик широкого спектра действия.

Цефепим - антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями действия цефепима являются пенициллин-связывающие белки (ПСБ), наибольшее сродство антибиотик проявляет к ПСБ3, несколько меньшее к ПСБ2 и умеренное сродство к ПСБ1a и ПСБ1b грамотрицательных бактерий. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, перекрестная устойчивость с антибиотиками других групп отсутствует.

Сульбактам является необратимым ингибитором ряда широко распространенных бета-лактамаз, он не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseria spp. и Acinetobacter spp.). Способность сульбактама предотвращать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов микроорганизмов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому комбинация цефепим+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы микроорганизмов, чем применение только одного цефепима. Комбинация сульбактама и цефепима активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму, а также ряда устойчивых к нему микроорганизмов.

Цефепим+сульбактам активен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes(стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0.1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus hovis (группа D), Streptococcus spp. группы Viridans; грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii)/Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Cilrobacterspp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Escherichia coli; Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia Stuartii; Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp.; Serratia spp., включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile; в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia.

Enterococcus spp. и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Всасывание

После приема внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приеме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объем распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84% и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50% от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов - трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приема препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома Р450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki - константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению C_max и AUC дезипрамина Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приема последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинстику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона

C_max гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения C_max для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению AUC и C_max бупропиона на 22% и 21% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44%. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и C_max бупропиона на 66% и 62% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались на 42% и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приеме комбинированного препарата лоиинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и C_max бупропиона на 57%. AUC и C_max гидроксибупропиона снижались на 50% и 31% соответственно.

C_max гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приема бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приема внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87% и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5%, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10% меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита

Клиренс бупропиона при приеме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения - 20 ч.

T_1/2 гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. T_1/2 трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов - в течение 8 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинстические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приемом дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжелой степени C_max и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70% и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, T_1/2 также увеличивается (приблизительно на 40%). Для метаболитов среднее значение C_max снижается (приблизительно на 30-70%), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50%), среднее Т_max увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение T_1/2 также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Цефепим

Биодоступность цефепима составляет 100%. Время достижения C_max цефепима после в/в и в/м введения - к концу инфузии и 1-2 ч соответственно. C_max при в/м введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 13.9, 29.6 и 57.5 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 39.1, 81.7 и 163.9 мкг/мл соответственно. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет в среднем 16.4% и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизменного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима. После введения доз от 250 мг до 2 г T_1/2 цефепима из организма составляет в среднем около 2 ч. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При в/в ведении цефепима здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 9 дней кумуляции не наблюдалось. T_1/2 цефепима при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и КК. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при непрерывном перитонеальном диализе. После однократного в/в введения 1 г цефепима здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами.

Сульбактам

C_max сульбактама после в/в введения 1 г составила 236.8 мкг/мл; после в/м введения 500 мг - 19 мкг/мл. Сульбактам хорошо распределяется в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку. Приблизительно 84% дозы сульбактама выводится почками. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч. При нарушении функции почек выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (до 9.7 ч). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама. По сравнению со здоровыми добровольцами у пожилых людей выявлено удлинение T_1/2, снижение клиренса и увеличение V_d сульбактама.

Безопасность применения бупропиона у беременных не установлена.

Бупропион может назначаться во время беременности пациенткам, только в тех случаях, когда, ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

В ретроспективном исследовании (n =7005 младенцев) не было выявлено увеличения встречаемости врожденных пороков развития (2,3 %) или сердечно-сосудистых пороков развития (1,1 %), связанных с применением бупропиона матерью в I триместре беременности (n = 1213 младенцев), по сравнению с использованием других антидепрессантов в I триместре беременности (n = 4743 младенцев - 2,3% и 1,1% соответственно); при использовании бупропиона не в I триместре (n = 1049 младенцев; 2,2 % и 1,0 %, соответственно).

Поскольку бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии бупропионом.

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности применение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим и сульбактам выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, т.к. риск возникновения судорог вследствие приема бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приеме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1%.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли ЦНС;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приемом у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приемов, т.к. максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно. Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приема препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидспрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приемом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессии, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в т.ч. при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжелыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченной артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на АД. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения АД (иногда тяжелых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг АД должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и другие препараты, влияющие на ЦНС, бупропион может отрицательно влиять на способность выполнять задачи, требующие ясности сознания, а также двигательную активность и когнитивные навыки. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или другими механизмами.

При наличии факторов, способных вызвать нарушение функции почек, требуется коррекция дозы цефепима и сульбактама с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата почками. Режим дозирования зависит от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При легких или средней степенях тяжести нарушения функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек. Риск развития токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

Как и при применении других представителей цефалоспоринов, в практике применения цефепима отмечались случаи развития у пациентов энцефалопатии (обычно обратимой) (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонуса, судорог (в т.ч.бессудорожный эпилептический статус) и/или почечной недостаточности. Большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которым назначались дозы выше рекомендованных. Обычно симптомы нейротоксичности исчезали после прерывания лечения и/или после проведения гемодиализа, однако иногда они заканчивались летальным исходом. У пациентов с нарушением функции почек или при наличии других факторов, которые могут приводить к замедлению выведения цефепима, следует скорректировать его дозу.

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на цефепим, сульбактам, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение препаратом и предпринять соответствующие меры. При развитии тяжелой аллергической реакции (например, анафилактической реакции) непосредственно во время введения может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). В связи с этим для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозоксидазой.

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости микроорганизмов-возбудителей. Уровень устойчивости микроорганизмов может изменяться со временем и различаться в отдельных географических регионах. Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму+сульбактаму следует провести соответствующие тесты. Препарат может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (особенно когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму+сульбактаму микроорганизмы) лечение препаратом в комбинации с другим препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, лечение цефепимом+сульбактамом может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD- Clostridium difficile-associated diarrhea), которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода. При возникновении диареи во время лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибактериальных препаратов. При подозрении или подтверждении диагноза CDAD необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС.

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы Р450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6.

Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже принимаемому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс.

Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента СYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались его C_max и AUC на 30% и 40%, соответственно.

Поскольку бупропион подвергаегся активному метаболизму, одновременное назначение препаратов, индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20-80%. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55%. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона. Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Прием повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкоронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приеме внутрь с ингибиторами CYF2D6, такими как бупропион.

Совместное применение с бактериостатическими антибактериальными препаратами может снизить эффект бета-лактамного антибиотика.

Симптомы

При передозировке бупропиона помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приема внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и легочную вентиляцию. Сразу после приема бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра