Веллбутрин и Оксис турбухалер

• лечение депрессии. При достижении адекватного ответа продолжение терапии бупропионом для профилактики обострений и рецидивов депрессивных эпизодов.

При бронхиальной астме в дополнение к терапии ГКС:

• для регулярной поддерживающей терапии;
• для купирования приступов бронхоспазма;
• для профилактики приступов, вызванных физической нагрузкой.

При хронической обструктивной болезни легких для профилактики и лечения бронхообструктивных симптомов.

Таблетки бупропиона пролонгированного действия следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения побочных реакций, включая судорожные расстройства.

Лечение депрессии

Клинический эффект появляется через 14 дней после начала терапии. Как и в отношении всех антидепрессантов, антидепрессивный эффект может наступать по истечении нескольких недель лечения.

Максимальная однократная доза бупропиона замедленного высвобождения должна быть не более 450 мг. Интервал между приемами бупропиона должен составлять минимум 24 часа после последнего приема. Повышать дозу следует не больше, чем на 100 мг в день в течение трех дней.

Взрослые

Начало лечения

Начальная доза бупропиона составляет 150 мг 1 раз в день, утром.

Если не достигается адекватный терапевтический ответ, рекомендуется увеличить дозу до обычной целевой дозы для взрослых 300 мг/сут 1 раз в сутки.

Повышение дозы выше 300 мг/сут

Повышение дозы до максимальной суточной 450 мг 1 раз/сут возможно для пациентов, у которых не наблюдается клинического улучшения после нескольких недель терапии в дозе 300 мг/сут.

Поддерживающая терапия

Острые эпизоды депрессии требуют непрерывного лечения продолжительностью от 6 месяцев после достижения первоначального терапевтического ответа. Эффективность бупропиона (300 мг/сут) доказана при длительной терапии (до 1 года).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бупропиона у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение депрессии у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно развитие реакции гиперчувствительности, поэтому следует снизить дозу или частоту приема препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Лечение таких пациентов должно быть начато с меньшей дозы препарата, поскольку бупропион и его метаболиты могут накапливаться у таких пациентов в большей степени, чем обычно. Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия, для таких пациентов, не должна превышать 150 мг 1 раз в день.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с тем, что различие в фармакокинетике увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени, для них может потребоваться увеличение интервала между приемами препарата.

Доза бупропиона в таблетках пролонгированного действия у пациентов с выраженным циррозом печени не должна превышать 150 мг 1 раз в 2 дня.

Препарат в дозе 4.5 мкг/1 доза назначают взрослым по 1-2 ингаляции 1-2 раза/сут (утром и/или вечером). При необходимости назначают по 4 ингаляции 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза для регулярной поддерживающей терапии - 8 ингаляций. При необходимости дополнительные ингаляции, свыше рекомендованных для регулярной поддерживающей терапии, могут проводиться пациентом для купирования приступов бронхоспазма до максимальной суточной дозы, которая составляет 12 ингаляций (поддерживающая доза + дозы, принимаемые при необходимости). Не рекомендуется применение более 6 доз (ингаляций) для купирования одного приступа. Необходимость в использовании препарата более 2 раз/сут и/или использование больших дозировок, чем необходимо для поддерживающей терапии чаще, чем 2 дня в неделю, является критерием недостаточного контроля заболевания и терапия заболевания должна быть пересмотрена.

При наличии ночных приступов бронхиальной астмы рекомендованную дозу препарата можно принимать 1 раз на ночь (продолжительность действия препарата составляет около 12 ч.)

При подборе дозы необходимо стремиться к назначению минимальной эффективной дозы.

При хронической обструктивной болезни легких назначают 2 ингаляции 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза для регулярной поддерживающей терапии составляет 4 ингаляции. При необходимости дополнительные ингаляции, свыше рекомендованных для регулярной поддерживающей терапии, могут проводиться пациентом для облегчения бронхообструктивных симптомов до максимальной общей суточной дозы, которая составляет 8 ингаляций (поддерживающая доза + дозы, принимаемые по необходимости). Не рекомендуется применение более 4 доз за 1 прием. Частое использование препарата (более 2 раз в сутки и/или чаще 2 дней в неделю), свыше рекомендованного для регулярной поддерживающей терапии, указывает на недостаточный контроль заболевания и необходимость пересмотра схемы лечения.

Детям в возрасте 6 лет и старше назначают 2 ингаляции 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 ингаляции.

Для профилактики приступов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, взрослым и детям в возрасте 6 лет и старше назначают 2 ингаляции до физической нагрузки. Не следует превышать максимальную суточную дозу.

Препарат в дозе 9 мкг/1 доза назначают взрослым по 1 ингаляции 1-2 раза/сут (утром и/или вечером). При необходимости назначают по 2 ингаляции 1-2 раза/сут. Суточная доза регулярной поддерживающей терапии составляет 4 ингаляции. При необходимости дополнительные ингаляции, свыше рекомендованных для регулярной поддерживающей терапии, могут проводиться пациентом для купирования приступов бронхоспазма до максимальной суточной дозы, которая составляет 6 ингаляций (поддерживающая доза + дозы, принимаемые по необходимости). Не рекомендуется применение более 3 доз (ингаляций) для купирования одного приступа. Частое использование препарата (более 2 раз/сут и/или 2 дней в неделю), свыше рекомендованного для регулярной поддерживающей терапии, указывает на недостаточный контроль заболевания и необходимость пересмотра схемы лечения.

При наличии ночных приступов бронхиальной астмы рекомендованную дозу препарата можно принимать 1 раз на ночь (продолжительность действия препарата составляет около 12 ч.)

При подборе дозы необходимо назначать минимальные эффективные дозы.

При хронической обструктивной болезни легких назначают 1 ингаляцию 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза для регулярной поддерживающей терапии составляет 2 ингаляции. При необходимости дополнительные ингаляции (свыше рекомендованных для регулярной поддерживающей терапии) могут приниматься пациентом для купирования бронхообструктивных симптомов до максимальной общей суточной дозы, которая составляет 4 ингаляции (поддерживающая доза + дозы, принимаемые по необходимости). Не рекомендуется применение более 2 доз препарата за 1 прием. Частое использование препарата (более 2 раз/сут и/или чаще 2 дней в неделю), свыше рекомендованного для регулярной поддерживающей терапии, указывает на недостаточный контроль заболевания и необходимость пересмотра схемы лечения.

Детям в возрасте 6 лет и старше назначают по 1 ингаляции 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 2 ингаляции.

Для профилактики приступов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, взрослым и детям в возрасте 6 лет и старше назначают 1 ингаляцию до физической нагрузки. Не следует превышать максимальную суточную дозу.

Не требуется специального подбора дозы пациентам пожилого возраста, а также пациентам с нарушениями функции почек или печени при назначении рекомендованных доз препарата.

• гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО.
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушением функции печени, нарушением функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сниженным порогом судорожной готовности.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к формотеролу или лактозе.

C осторожностью следует назначать препарат пациентам с тиреотоксикозом, феохромоцитомой, сахарным диабетом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, идиопатическим субаортальным стенозом, тяжелой артериальной гипертензией, аневризмой и тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. ИБС, тахиаритмии или тяжелая сердечная недостаточность).

Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам, у которых определяется удлинение интервала QT_c на ЭКГ, а также пациентам, принимающим лекарственные средства, способные влиять на продолжительность интервала QT_c.

Следует соблюдать особую осторожность при обострении тяжелой бронхиальной астмы, так как риск развития гипокалиемии может усиливаться гипоксией.

Ниже приводится список нежелательных явлений, установленных в клинических исследованиях, сгруппированных по системам органов. Критерии частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы:

Со стороны обмена веществ:

Со стороны психики и поведения:

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны органа слуха

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны ЖКТ

Со стороны кожи и подкожных тканей

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Со стороны мочевыводящей системы

Со стороны организма в целом

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приема препарата. Не следует принимать препарат перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приемом препарата.

Со стороны ЦНС: часто (>1/100) - головная боль; редко (<1/100) - возбуждение, беспокойство, нарушение сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100) - учащенное сердцебиение; редко (<1/100) - тахикардия, изменение АД; очень редко (< 1/1000) - мерцание предсердий, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (>1/100) - тремор; редко (<1/100) - мышечные судороги.

Дерматологические реакции: очень редко (<1/1000) - сыпь, крапивница, зуд.

Метаболические нарушения: очень редко (<1/1000) - гипокалиемия, гиперкалиемия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко (<1/1000) - бронхоспазм.

Тремор и учащенное сердцебиение носят временный характер и проходят в процессе лечения. Как и при любой ингаляционной терапии, в очень редких случаях возможно развитие парадоксального бронхоспазма.

Описаны единичные случаи развития следующих побочных эффектов: тошнота, нарушение вкуса, головокружение, стенокардия, удлинение интервала QT_c, реакции гиперчувствительности, изменение АД и гипергликемия. Применение β₂-cимпатомиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола и кетона.

Бупропион является селективным ингибитором обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина) при незначительном влиянии на захват индоламинов (серотонина), не ингибирует моноаминоксидазу.

Несмотря на то, что механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, в настоящее время не известен, предполагается, что его антидепрессивный эффект осуществляется путем влияния на норадренергическую и/или допамииергическую медиаторную систему.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7 двойных слепых исследованиях; из этих 7 исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1-летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приема этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион - 210, плацебо - 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от легкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжелой депрессией. В объединенных сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией легкой и средней тяжести (-1.8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжелой депрессией (-2.3, р=0,041).

Селективный бета₂-адреномиметик. Оказывает бронхолитическое действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

После применения препарата в разовой дозе терапевтический эффект достигается быстро (через 1-3 мин) и продолжается в среднем 12 ч.

Всасывание

После приема внутрь бупропиона в таблетках пролонгированного действия у здоровых добровольцев время достижения максимальной концентрации в плазме составляло примерно 5 часов.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона при приеме таблеток пролонгированного действия.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объем распределения приблизительно равен 2000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84% и 77% соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50% от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов - трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приема препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома Р450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki - константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению C_max и AUC дезипрамина Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приема последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинстику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10-45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона

C_max гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения C_max для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению AUC и C_max бупропиона на 22% и 21% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались от 0 до 44%. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и C_max бупропиона на 66% и 62% соответственно. AUC и C_max метаболитов бупропиона снижались на 42% и 78% соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приеме комбинированного препарата лоиинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и C_max бупропиона на 57%. AUC и C_max гидроксибупропиона снижались на 50% и 31% соответственно.

C_max гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приема бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приема внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87% и 10% радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5%, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10% меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита

Клиренс бупропиона при приеме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения - 20 ч.

T_1/2 гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 ч, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. T_1/2 трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 ч, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов - в течение 8 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинстические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приемом дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжелой степени C_max и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70% и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, T_1/2 также увеличивается (приблизительно на 40%). Для метаболитов среднее значение C_max снижается (приблизительно на 30-70%), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30-50%), среднее Т_max увеличивается (приблизительно 20 ч), среднее значение T_1/2 также увеличивается (приблизительно в 2-4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Всасывание

После ингаляции формотерол быстро абсорбируется. C_max в плазме отмечается через 10 мин. Средняя доля препарата, попадающего в легкие после ингаляции с помощью турбухалера, составляет 28-49% от доставленной дозы (что соответствует 21-37% от ингалируемой дозы). При более высоких концентрациях в легких общая системная биодоступность препарата составляет 61% от доставленной дозы (что соответствует 46% от ингалируемой дозы).

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 50%.

Препарат подвергается метаболизму путем прямого присоединения остатка глюкуроновой кислоты и О-деметилирования. Фермент, участвующий в реакции О-деметилирования, не установлен. Общий плазменный клиренс и V_d не установлены.

Выведение

Основная часть формотерола выводится из системного кровотока в виде метаболитов. После ингаляции 8-13% доставленной дозы (что соответствует 6-10% ингалируемой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой. T_1/2 составляет в среднем 17 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние на фармакокинетнку формотерола сниженной функции почек или печени, а также фармакокинетика у пожилых пациентов не описаны.

Поскольку формотерол выводится из организма в результате метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени следует ожидать замедления выведения препарата.

Безопасность применения бупропиона у беременных не установлена.

Бупропион может назначаться во время беременности пациенткам, только в тех случаях, когда, ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

В ретроспективном исследовании (n =7005 младенцев) не было выявлено увеличения встречаемости врожденных пороков развития (2,3 %) или сердечно-сосудистых пороков развития (1,1 %), связанных с применением бупропиона матерью в I триместре беременности (n = 1213 младенцев), по сравнению с использованием других антидепрессантов в I триместре беременности (n = 4743 младенцев - 2,3% и 1,1% соответственно); при использовании бупропиона не в I триместре (n = 1049 младенцев; 2,2 % и 1,0 %, соответственно).

Поскольку бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии бупропионом.

Клинический опыт применения препарата Оксис Турбухалер при беременности ограничен.

При беременности должен быть обеспечен контроль симптомов бронхиальной астмы, для этой цели Оксис Турбухалер можно применять на всех сроках беременности. Однако, как и для любых других препаратов, решение о назначении препарата при беременности должно приниматься только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превосходит любой возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных отмечено отторжение имплантата, а также уменьшение продолжительности жизни потомства в раннем постнатальном периоде и снижение веса тела при рождении. Эти эффекты наблюдали при системных экспозициях, значительно превышающих экспозиции, достигаемые при применении клинических доз препарата.

Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных (крысах) было показано наличие небольших количеств формотерола в материнском молоке.

Решение о назначении препарата в период лактации принимается только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превосходит любой возможный риск для ребенка.

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, т.к. риск возникновения судорог вследствие приема бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приеме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1%.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли ЦНС;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приемом у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приемов, т.к. максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно. Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приема препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидспрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приемом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессии, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в т.ч. при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжелыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченной артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на АД. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения АД (иногда тяжелых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг АД должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и другие препараты, влияющие на ЦНС, бупропион может отрицательно влиять на способность выполнять задачи, требующие ясности сознания, а также двигательную активность и когнитивные навыки. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или другими механизмами.

Формотерол, содержащийся в препарате, попадает в дыхательные пути пациента вместе с потоками воздуха при выполнении активного вдоха через мундштук Турбухалера. Важно четко инструктировать пациента делать глубокий и сильный вдох через мундштук для гарантированного попадания оптимальной дозы препарата в дыхательные пути.

Также пациента следует инструктировать никогда не жевать и не грызть мундштук, не использовать Турбухалер в случае повреждения мундштука или отсоединения мундштука от корпуса Турбухалера.

Пациент может не почувствовать вкус или не ощутить препарат после использования Оксиса Турбухалера, что обусловлено небольшим количеством доставляемого вещества.

Следует учитывать, что пациенты с бронхиальной астмой, регулярно принимающие бета₂-адреномиметики, должны получать оптимальную противовоспалительную терапию кортикостероидами. Следует рекомендовать пациентам продолжать противовоспалительную терапию даже в тех случаях, когда после приема Оксиса Турбухалера наступает улучшение. Сохранение симптоматики или возникновение необходимости увеличения дозы бета₂-адреномиметиков является признаком ухудшения состояния пациента и требует пересмотра противоастматической терапии.

Не следует начинать лечение Оксис Турбухалером и увеличивать его дозу при обострении заболевания.

Не следует превышать максимальную суточную дозу препарата. Отсутствуют данные по безопасности при длительном постоянном применении препарата в более высоких дозах, таких как 36 мкг/сут у взрослых и 18 мкг/сут у детей при бронхиальной астме, и 18 мкг /сут у пациентов с ХОБЛ.

Частое использование препарата для профилактики симптомов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, может указывать на недостаточный контроль течения заболевания и послужить причиной пересмотра используемой схемы лечения, а также оценки степени приверженности пациента к соблюдению применяемой схемы терапии. Если необходимость в профилактике симптомов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, возникает по несколько раз в течение одной недели на фоне адекватной поддерживающей терапии (ГКС, бета₂-адреномиметики длительного действия), то необходим пересмотр текущей схемы лечения специалистом.

При сахарном диабете в начале лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку бета₂-адреномиметики обладают гипергликемическим эффектом.

В результате применения бета₂-адреномиметиков потенциально может развиться тяжелая гипокалиемия. Следует соблюдать особую осторожность при обострении тяжелой бронхиальной астмы, т.к. риск развития гипокалиемии может усиливаться при гипоксии. Гипокалиемия может усугубляться при сопутствующей терапии производными ксантина, стероидами, диуретиками. В таких случаях необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Также как и при использовании другой ингаляционной терапии, необходимо учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма.

Доставляемая доза препарата содержит 450 мкг лактозы в (соответствует 600 мкг в измеренной дозе). Такое количество, как правило, не вызывает проблем у людей с непереносимостью лактозы.

Использование в педиатрии

Детям в возрасте до 6 лет не следует назначать препарат, так как отсутствует достаточная информация для данной возрастной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оксис Турбухалер не влияет на способность к концентрации внимания и на скорость психомоторных реакций.

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы Р450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6.

Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже принимаемому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс.

Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента СYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались его C_max и AUC на 30% и 40%, соответственно.

Поскольку бупропион подвергаегся активному метаболизму, одновременное назначение препаратов, индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20-80%. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55%. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона. Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Прием повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкоронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение АД.

Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приеме внутрь с ингибиторами CYF2D6, такими как бупропион.

Специальные исследования по изучению лекарственного взаимодействия Оксис Турбухалера с другими препаратами не проводились.

При одновременном применении с другими симпатомиметиками (эфедрин) Оксис Турбухалера возможно усиление побочных эффектов последнего.

При одновременном применении с производными ксантина, ГКС или диуретиками (тиазидные и "петлевые" диуретики) возможно усиление гипокалиемии. Гипокалиемия может усиливать риск развития аритмий у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

При одновременном применении Оксис Турбухалера с препаратами, удлиняющими интервал QTc (в т.ч. антигистаминными препаратами: терфенадином, астемизолом, мизоластином; антиаритмиками: хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом; эритромицином и трициклическими антидепрессантами), может возрастать риск развития желудочковых аритмий.

Существует риск развития аритмий у пациентов, получающих Оксис Турбухалер и сопутствующую анестезию галогенизированными углеводородами.

Бета-адреноблокаторы могут частично или полностью блокировать действие препарата (особенно в тех случаях, когда применяются неселективные β-адренорецепторы). В связи с чем не следует назначать Оксис Турбухалер совместно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением крайней необходимости совместного применения.

Симптомы

При передозировке бупропиона помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приема внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и легочную вентиляцию. Сразу после приема бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра

Клинический опыт лечения в случае передозировки отсутствует.

Симптомы: наиболее вероятны симптомы, типичные для других бета₂-адреномиметиков, - тремор, головная боль, учащенное сердцебиение; в отдельных случаях - тахикардия, гипергликемия, гипокалиемия, удлинение интервала QT_c, аритмия, тошнота, рвота.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Возможно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, однако это надо делать с большой осторожностью, так как назначение блокаторов β-адренорецепторов может спровоцировать развитие бронхоспазма. При этом также показан мониторинг содержания калия в сыворотке крови.