Велледиен и Хелитрикс

• лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы);
• профилактика постменопаузного остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.

Эрадикация Helicobacter pylori для снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

Препарат принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая, запивая водой, желательно в одно и то же время, непрерывно.

Первой принимается таблетка из ячейки верхнего ряда, отмеченной днем недели, соответствующим дню начала приема. Все остальные таблетки принимаются последовательно из ячеек в направлении стрелки на календарной упаковке, до тех пор, пока не будут приняты все таблетки.

Начало приема препарата Велледиен

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо применять только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Прием препарата Велледиен начинают не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации при наступлении естественной менопаузы. Пациентки с менопаузой, обусловленной оперативным вмешательством, могут начинать прием препарата сразу же. Во всех случаях, не менее 1 раза в 6 месяцев необходимо проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и продолжать применение препарата в период времени, когда польза от терапии превышает риск.

Переход на прием препарата Велледиен после другого препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Женщинам с интактной маткой при переходе на прием препарата Велледиен после применения другого препарата ЗГТ, содержащего только эстрогены, рекомендуется сначала вызвать менструальноподобное кровотечение "отмены" путем применения прогестагена для устранения вероятно существующей гиперплазии эндометрия.

При переходе с препарата для ЗГТ с циклическим режимом приема прием препарата Велледиен должен быть начат на следующий день после завершения применения прогестагена.

Если переход осуществляется с комбинированного препарата ЗГТ с непрерывным режимом приема, прием препарата Велледиен можно начинать в любое время.

Нарушение схемы приема препарата

Пропущенную таблетку, если с момента пропуска прошло менее 12 ч, женщина должна принять как можно скорее в тот же день. Следующая таблетка принимается в обычное время суток.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), принимать пропущенную таблетку не нужно, а следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

Внутрь. Рекомендованная доза для взрослых: кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1000 мг, лансопразол 30 мг 2 раза/сут в течение 7-14 дней.

• диагностированный (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него и диагностированные (в т.ч. в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ИБС, инфаркт миокарда, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия в настоящее время или в анамнезе);
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина III, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч.:
  • осложненные поражения клапанного аппарата сердца;
  • фибрилляция предсердий;
  • заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма;
  • курение в возрасте старше 35 лет;
  • ожирение с ИМТ>30 кг/м²;
• злокачественные или доброкачественные опухоли (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функциональных проб печени не нормализовались;
• порфирия;
• отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК);
• цереброваскулярные расстройства;
• период менее 1 года после последней менструации;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция);
• повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Велледиен, в частности:

• лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени родства);
• контролируемая артериальная гипертензия;
• гиперхолестеринемия;
• нарушения углеводного обмена, сахарный диабет, как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз; инфекционный мононуклеоз; лимфолейкоз; одновременный прием со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, эрготамин, дигидроэрготамин; одновременный прием со следующими препаратами: алпразолам, мидазолам, триазолам (пероральные лекарственные формы); порфирия; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); злокачественные образования ЖКТ; возраст до 18 лет; I триместр беременности; период кормления грудью; установленная гиперчувствительность к любым компонентам комбинации, препаратам группы макролидов, пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов.

С осторожностью

При нарушениях функции печени, нарушениях функции почек средней и тяжелой степени, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. возможно наличие бессимптомных нарушений функций печени и почек, при миастении gravis (возможно усиление симптомов), кровотечениях в анамнезе, во II и III триместрах беременности, при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются печенью.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов препарата применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (≥1/10 000).

Со стороны ЖКТ: часто – боль внизу живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – усиление роста волос, в т.ч. на лице; нечасто – акне.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – выделения из влагалища, увеличение толщины эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боль в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто – микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение массы тела; отклонения результатов мазка из шейки матки (отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия).

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечеткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.

Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин")

ДИ – доверительный интервал;

* суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было выявлено случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1746) после наблюдения в течение 2.9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0.8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел "Особые указания").

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. радел "Особые указания").

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2.9 лет установило 2.2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1.25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так абсолютный риск за 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:

• продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестагеных) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ;
• прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3. Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин"

* У женщин с удаленной маткой.

ДИ – доверительный интервал.

• Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска применения других видов ЗГТ.
• Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
• Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
• Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. радел "Особые указания").
• Панкреатит.
• Повышение АД.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмии, брадикардия, нарушения мозгового кровообращения/инсульт, повышение и понижение АД, мигрень, инфаркт миокарда, шок (циркуляторная недостаточность), синкопе, тахикардия, вазодилатация, желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в области живота, вздутие живота, рвота, диарея, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, стеноз пищевода, запор, анорексия, сухость во рту, жажда, язва пищевода, эзофагит, изменение цвета кала, метеоризм, изменения цвета зубов, формирование безоаров, спазм кардии, увеличение активности печеночных ферментов, острый панкреатит, колит (в т.ч. язвенный, геморрагический/псевдомембранозный), желудочные узелки/полипы желез дна желудка, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные аномалии, перианальный зуд, заболевания ЖКТ, изменения цвета зубов, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвота кровью, увеличение аппетита, гиперсаливация, дегтеобразный стул, язвы полости рта, патология прямой кишки, ректальные кровотечения, тенезмы, заболевания языка, глоссит, стоматит (в т.ч. язвенный), кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, обесцвечивание языка и зубов, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, гепатит, холелитиаз, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, печеночно-клеточная и холестатическая желтуха, нарушения функции печени. В очень редких случаях сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, усиление кашля, одышка, носовые кровотечения, кровохарканье, икота, новообразования гортани, фарингит, заболевания плевры, пневмония, патология дыхательной системы, воспаление/инфекция верхних дыхательных путей, ринит, синусит, хрипы.

Со стороны обмена веществ (нарушения метаболизма и питания): подагра, обезвоживание, периферический отек, гипергликемия/гипогликемия, увеличение/снижение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, зоб, гипотиреоз.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, увеличение груди, боль в молочной железе, чувствительность молочной железы, дисменорея, дизурия, гинекомастия, импотенция, нефролитиаз, лейкоцитурия, меноррагия, заболевания полового члена, полиурия, заболевания яичек, боль в области уретры, частое мочеиспускание, инфекция мочевых путей, недержание мочи, нарушение мочеиспускания, вагинит, кристаллурия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, заболевания костей, заболевания суставов, судороги нижних конечностей, костно-мышечная боль, миалгия, миозит, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: головные боли, психотические расстройства, головокружение, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, звон в ушах, деперсонализация, галлюцинации, дезориентация, депрессия, судороги, психоз, ажитация, обратимая гиперактивность, амнезия, апатия, спутанность сознания, двоение в глазах, эмоциональная лабильность, односторонний паралич, повышенная агрессивность, гиперкинезия, гипестезия, снижение/увеличение либидо, нервозность, невроз, парестезии, нарушения сна, сонливость, нарушения мышления, тремор.

Со стороны органов чувств: глухота, вертиго, потеря обоняния, искажения обонятельных ощущений, нарушения зрения, неясное зрение, конъюнктивит, сухость глаз, заболевания органа слуха, глазная боль, средний отит, паросмия, фотофобия, дегенерация сетчатки, искажение или потеря вкусовых ощущений, отсутствие вкусового восприятия, звон в ушах.

Со стороны кожи: угревая сыпь, алопеция, контактный дерматит, сухость кожи, заболевания волос, заболевания ногтей, зуд, рак кожи, заболевания кожи, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (сывороточная болезнь и сходные реакции, макулопапулезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, васкулит, гиперчувствительность и крапивница, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях со смертельным исходом), анафилактические реакции.

Общие: астения, кандидоз, боль в спине, боль в груди (неуточненная), озноб, отеки, лихорадка, гриппоподобный синдром, неприятный запах изо рта, инфекция (неуточненная), недомогание, боль в области шеи, ригидность шейных мышц, боль (неуточненная), боль в области таза.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности ACT и АЛТ, увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации глобулинов, анемия (в т.ч. апластическая, гемолитическая), гемолиз, лимфаденопатия, тромбоцитопения, увеличение содержания креатинина в крови, гипогликемия (при одновременном приеме гипогликемических препаратов), агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, увеличение активности ГГТП, увеличение/снижение/нарушение соотношения лейкоцитов, изменение соотношения альбумины/глобулины, изменение содержания эритроцитов, гипербилирубинемия, эозинофилия, гиперлипидемия, увеличение/снижение уровня электролитов, увеличение/снижение концентрации холестерина, увеличение содержания глюкокортикоидов, увеличение активности ЛДГ, увеличение/снижение/наличие аномальных тромбоцитов, увеличение концентрации гастрина. Также сообщалось о случаях нарушений состава мочи в виде альбуминурии, глюкозурии и гематурии.

Препарат избирательно регулирует эстрогеноподобную активность в тканях и является тканеселективным регулятором. Его фармакодинамические свойства определяются действием трех фармакологически активных метаболитов тиболона: 3-альфа-гидрокситиболон и 3-бета-гидрокситиболон обладают эстрогеноподобной активностью, дельта-4-изомеру свойственна прогестагеноподобная и слабая андрогеноподобная активность.

Препарат восполняет дефицит эстрогенов в постменопаузном периоде, облегчая связанные с их дефицитом симптомы – "приливы", депрессия, повышенное потоотделение ночью, головная боль. Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов). Оказывает трофическое действие на слизистую оболочку влагалища, не вызывая пролиферацию эндометрия. Предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Снижает концентрацию фосфатов и кальция в плазме крови.

Противоязвенное комбинированное средство, оказывающее бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

Лансопразол

Специфический ингибитор протонной помпы Н⁺-К⁺-АТФазы; метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н⁺-К⁺-АТФазу. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции хлористоводородной кислоты дозозависимы: рН начинает расти через 2-3 ч после приема 30 мг; торможение продукции хлористоводородной кислоты при дозе 30 мг составляет 80-97%. Не влияет на моторику ЖКТ. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приема. После прекращения приема кислотность в течение 39 ч остается ниже 50% базального значения, "рикошетного" увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность восстанавливается через 3-4 дня после окончания приема препарата. У больных с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно. Повышает концентрацию пепсиногена в сыворотке крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Эффективен при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентной к блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Обеспечивает быстрое заживление язвенных дефектов в двенадцатиперстной кишке (85% дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при приеме в дозе 30 мг/сут).

Амоксициллин

Антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов. Ингибирует транспептидазу бактерий, участвующую в синтезе клеточной стенки бактерий; нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста; вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. и аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.

Кларитромицин

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина.

В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы, невосприимчивы к действию кларитромицина. Кларитромицин обладает антибактериальным действием в отношении Helicobacter pylori; действие усиливается при нейтральном и кислотном значениях рН.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".

Аэробные грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila).

Другие микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae).

Микобактерии (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 из них были выделены резистентные штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин in vitro проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы С, F, G, Streptococcus spp. группы viridans, Listeria monocytogenes); аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae); анаэробные грамположительные микроорганизмы (Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes); анаэробные грамотрицательные микроорганизмы (Bacteroides melaninogenicus); спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum); кампилобактерии (Campylobacter jejuni); микобактерии (Mycobacterium leprae).

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14(R)-гидрокси-кларитромицин (14-ОН-кларитромицин), который по отношению к Нaemophillus influenzae вдвое более активен, чем исходное соединение. Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Нaemophillus influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерии.

После приема внутрь тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает заметного влияния на всасывание препарата.

В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрация в плазме крови очень низкая. Концентрация дельта-4-изомера в плазме крови также очень низкая, поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. C_max в плазме крови метаболитов 3-альфа-гидрокситиболона (3-α-ОН) и 3-бета-гидрокситиболона (3-β-ОН) выше, но кумуляции не происходит.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры тиболона (доза 2.5 мг)

ОД – однократная доза; МД – многократная доза.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого тиболона выводится почками, большая часть - через кишечник.

Фармакокинетические параметры тиболона не зависят от функции почек.

Лансопразол

Всасывание лансопразола начинается только после поступления гранул в двенадцатиперстную кишку. Характерно быстрое всасывание, среднее значение C_max лансопразола в плазме отмечалось приблизительно через 1.7 ч. C_max и AUC лансопразола были приблизительно пропорциональны при однократном пероральном приеме препарата в дозах от 15 до 60 мг. Для лансопразола кумуляция не характерна; многократный прием не влияет на его фармакокинетику. Абсолютная биодоступность лансопразола составляет 80%. При приеме препарата через 30 мин после еды отмечалось снижение C_max и AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Прием перед едой не оказывал значимого влияния на фармакокинетику.

97% лансопразола связывается с белками плазмы. Связывание лансопразола с белками плазмы отмечалось при концентрациях от 0.05 до 5.0 мкг/мл.

Для лансопразола характерен выраженный метаболизм в печени. В количествах выше порога определения в плазме были идентифицированы 2 его метаболита: гидроксилированные сульфинил- и сульфонпроизводные лансопразола. Антисекреторная активность данных метаболитов была очень низкой или отсутствовала. Предполагается трансформация лансопразола в две активные, не представленные в системном кровотоке формы, ингибирующие Н⁺-К⁺-АТФазу и секрецию ионов Н⁺ в париетальных клетках.

У здоровых испытуемых среднее значение T_1/2 составило 1.5 (±1.0) ч. T_1/2 лансопразола не влияет на продолжительность его действия на секрецию соляной кислоты в желудке. Таким образом, T_1/2 лансопразола из плазмы составляет менее 2 ч, в то время как продолжительность действия на желудочную секрецию превышает 24 ч. Лансопразол выводится преимущественно кишечником.

Амоксициллин

Сохраняет стабильность в присутствии соляной кислоты желудочного сока, кроме того его можно принимать независимо от приема пищи. При пероральном приеме отмечается быстрое всасывание амоксициллина. При пероральном приеме капсул, содержащих 500 мг амоксициллина, C_max амоксициллина в плазме составляет от 5.5 до 7.5 мкг/мл через 1-2 ч после приема.

Амоксициллин связывается с белками плазмы крови на 20%. Для амоксициллина характерно быстрое поступление в большинство биологических жидкостей и тканей за исключением головного мозга и цереброспинальной жидкости (кроме случаев менингита). Т_1/2 амоксициллина составляет 61.3 мин. Приблизительно 60% амоксициллина при пероральном приеме выводится почками в течение 6-8 ч. Большая часть амоксициллина выводится почками в неизмененном виде; при сопутствующем приеме пробенецида возможно замедление экскреции амоксициллина.

Кларитромицин

Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Прием пищи непосредственно перед приемом кларитромицина увеличивает биодоступность кларитромицина на 25%. В целом, это увеличение незначительно и имеет небольшое клиническое значение при правильном приеме рекомендованной дозы. Таким образом, кларитромицин можно принимать с пищей или без нее.

Исследования in vitro показали, что в среднем около 70% кларитромицина связывается с белками сыворотки крови человека при его концентрациях 0.45-4.5 мкг/мл. При увеличении концентрации до 45.0 мкг/мл связывание кларитромицина снижалось до 41%, что может свидетельствовать о насыщении центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях кларитромицина, значительно превышающих терапевтические.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут C_ss^max кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.88-0.83 мкг/мл соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от значения в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше содержания в сыворотке крови.

Кларитромицин метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP3A.

При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме высоких доз.

T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита составляли соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч.

Почками выводится около 37.9 % после приема 250 мг и 46% после приема 1200 мг кларитромицина, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.

Прием препарата противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение в I триместре беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными лекарственными средствами.

Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. В период лактации следует отменить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат Велледиен не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приема препарата Велледиен должно быть основано на соотношении польза/риск с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать прием препарата Велледиен только в случае, когда польза от терапии превышает риск.

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел "Побочное действие"), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления приема Велледиена следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время приема препарата рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Причины для немедленной отмены приема препарата и незамедлительного обращения к врачу

Прием препарата следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• внезапное повышение АД, отличающееся от обычных показателей АД, характерных для пациентки;
• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.

Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В течение первых месяцев приема тиболона могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне приема препарата Велледиен, которые

– продолжаются более 6 месяцев от начала приема препарата,

– начинаются через 6 месяцев после начала приема препарата и продолжаются даже после его отмены,

женщине необходимо обратиться к врачу – это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы и требуется проведение дальнейших исследований.

По данным "Исследования миллиона женщин" было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2.5 мг (см. раздел "Побочное действие"). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата.

Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD).

Рак яичников

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.

Некоторые исследования, включая исследование "Инициатива здоровья женщин" (WHI) свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

В "Исследовании миллиона женщин" было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1.3-3 раза, особенно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел "Побочное действие").

Данные об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ и прием препарата Велледиен может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

Особое внимание следует уделить мерам профилактики, предотвращающим развитие тромбоза, ВТЭ в послеоперационном периоде. Рекомендуется прекращение терапии препаратом Велледиен за 4-6 недель перед хирургическим вмешательством, если в дальнейшем предполагается длительное соблюдение постельного режима. Лечение не должно возобновляться, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), прием препарата Велледиен противопоказан.

Перед назначением тиболона женщинам, получающим антикоагулянты, врач должен тщательно оценить соотношение польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ прием препарата необходимо прекратить. Женщина должна быть информирована о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген. В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Велледиен или какие-либо другие препараты для ЗГТ не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ишемический инсульт

Прием тиболона увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел "Побочное действие"). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.

При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

По имеющимся данным применение тиболона приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с 16.7% при дозе 1.25 мг до 21.8% при дозе 2.5 мг после 2 лет применения).

Снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеинов. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым. Концентрация холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялась. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, т.к. редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.

Прием тиболона может вызвать незначительное снижение концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т₄. Концентрация общего Т₃ не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но не влияет на концентрацию кортикостероидсвязывающего глобулина (КГС) и свободного кортизола.

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

В ходе лечения следует учитывать возможность возникновения грибковой или бактериальной суперинфекции.

При применении лекарственного средства пациентам следует сообщить о необходимости проведения полного курса антибиотикотерапии, несмотря на частые улучшения в начале антибиотикотерапии. Пропуск приема или незавершенность полного курса могут уменьшить эффективность лечения и увеличить вероятность возникновения штаммов, резистентных к данной комбинации и другим антибактериальным препаратам.

Можно ожидать, что, как и при приеме других пенициллинов, большинство нежелательных явлений будет представлено явлениями гиперчувствительности. Наиболее часто данные явления отмечаются у пациентов с ранее регистрированной гиперчувствительностью к пенициллинам, а также у пациентов с аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой, сенной лихорадкой или крапивницей в анамнезе.

Контроль реакций гиперчувствительности может быть достигнут путем приема антигистаминных препаратов и при необходимости системных глюкокортикоидов. При возникновении данных реакций требуется отмена амоксициллина, за исключением случаев, когда, по мнению врача, состояние пациента является жизнеугрожающим и эффективной является только терапия амоксициллином.

Есть сообщения о тяжелых и смертельных (редко) случаях реакций гиперчувствительности (анафилаксии) у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда, несмотря на то, что анафилактические реакции чаще возникают при парентеральном введении, они были зарегистрированы у пациентов, получавших препараты пенициллинового ряда перорально.

Данные реакции чаще отмечаются у пациентов с гиперчувствительностью к препаратам группы пенициллина в анамнезе и/или у пациентов с поливалентной аллергией.

Имеются сообщения о развитии тяжело протекающих реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших цефалоспорины с гиперчувствительностью к пенициллинам в анамнезе. До начала терапии следует провести тщательный опрос о предшествующих реакциях гиперчувствительности, вызванных приемом пенициллинов, цефалоспоринов, а также воздействием других аллергенов. При возникновении аллергической реакции следует прекратить прием лекарственного средства и приступить к соответствующей терапии.

При развитии тяжелых анафилактических реакций, требующих экстренного лечения с применением эпинефрина, кислорода, в/в введения глюкокортикоидов, при наличии показаний следует провести восстановление проходимости дыхательных путей, в т.ч. с проведением интубации.

Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином и другими препаратами группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Длительный прием кларитромицина, как и других антибиотиков, может спровоцировать колонизацию с увеличением числа невосприимчивых бактерий и грибков. При появлении вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Одним из симптомов псевдомембранозного колита является диарея, вызванная Clostridium difficile. Поэтому при появлении диареи после применения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как лекарственное средство может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения тиболоном.

Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р4503А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4 (барбитураты, карбамазепин, производные гидантоина, рифампицин) при одновременном применении могут повышать метаболизм тиболона и, следовательно, повлиять на его терапевтический эффект.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Лансопразол

Лансопразол способствует длительному подавлению желудочной секреции соляной кислоты. Прием лансопразола способствовал значительному снижению системных концентраций ингибитора протеазы ВИЧ атазанавира, для всасывания которого необходимо наличие соляной кислоты желудочного сока. Лансопразол способствовал уменьшению выраженности терапевтического эффекта атазанавира и резистентности ВИЧ. Таким образом, лансопразол и другие ингибиторы протонной помпы не следует применять совместно с атазанавиром. Теоретически возможно влияние лансопразола на абсорбцию других препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, кетоконазол, эфиры ампициллина, соли железа, дигоксин).

В исследовании однократный или многократный прием лансопразола в дозе 60 мг не влиял на фармакокинетику энантиомеров варфарина и протромбиновое время у здоровых испытуемых. Однако имеются сообщения об увеличении MHO и протромбинового времени у пациентов, одновременно получавших ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол) и варфарин. Увеличение MHO и протромбинового времени повышает риск развития кровотечений и даже наступления смерти. Пациентам, совместно получающим ингибитор протонной помпы и варфарин, может потребоваться мониторирование MHO и протромбинового времени.

Амоксициллин

Пробенецид снижает почечную клубочковую секрецию амоксициллина. Совместный прием амоксициллина и пробенецида может способствовать увеличению концентрации и продолжительности нахождения амоксициллина в плазме крови.

Хлорамфеникол, макролиды, сульфаниламиды и тетрациклины могут оказывать влияние на бактерицидное действие пенициллинов. Лекарственное взаимодействие между указанными препаратами было продемонстрировано in vitro; однако его клиническая значимость точно не установлена.

Кларитромицин

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.

Цизаприд и пимозид

При совместном применении возможно увеличение концентрации цизаприда, увеличение интервала QT, появление аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Терфенадин и астемизол

При совместном применении возможно увеличение концентрации терфенадина/астемизола в крови, увеличение интервала QT, возникновение аритмий, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Эрготамин/дигидроэрготамин

При совместном применении возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, и таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме, и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем увеличивать концентрацию 14-гидроксикларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению C_ss^min и AUC кларитромицина на 33% и 18%, соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, снижение дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% (не более 1 таб. кларитромицина 500 мг/сут). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если субстрат изофермента CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный прием некоторых препаратов противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточной концентрации препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Как и другие макролиды, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших эти препараты совместно.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и Т_1/2 увеличились на 30%, 89%, и 34%, соответственно). Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином. При приеме только 500 мг кларитромицина каждые 8 ч среднее значение C_ss^max составляло примерно 3.8 мг/мл, а среднее значение C_ss^min - примерно 1.8 мг/мл, среднее значение AUC_0-8 для кларитромицина составляло 22.9 мг/мл. Время наступления C_max и T_1/2 составляли 2.1 и 5.3 ч, соответственно, при приеме 500 мг кларитромицина 3 раза/сут. При приеме кларитромицина вместе с омепразолом значения C_max, C_min и AUC_0-8 для кларитромицина увеличились на 10%, 27% и 15%, соответственно, по сравнению с значениями, полученными при приеме кларитромицина вместе с плацебо.

В равновесном состоянии концентрации кларитромицина на слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема препарата были примерно в 25 раз выше при приеме кларитромицина и омепразола по сравнению с приемом только кларитромицина. Через 6 ч после приема препарата среднее значение концентрации кларитромицина в тканях желудка было в 2 раза выше при приеме кларитромицина с омепразолом по сравнению с приемом кларитромицина вместе с плацебо.

Непрямые антикоагулянты

Возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов. Если пациенты одновременно получают кларитромицин и непрямые антикоагулянты, следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Возможно повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако у части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низкой активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться сокращение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раз после в/в введения мидазолама и в 7 раз - после перорального приема.

Необходимо избегать совместного приема пероральной формы мидазолама и кларитромицина. Если при в/в введении мидазолама одновременно назначен кларитромицин, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеина (Р-gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и P-gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина, ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению эффекта колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях передозировки колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, особенно у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке у пациентов, к развитию клинических симптомов передозировки дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать путем подбора доз кларитромицина и зидовудина. Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированых детей, получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременный прием кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к увеличению AUC атазанавира на 28%, двухкратному увеличению AUC кларитромицина, уменьшению AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у больных с нормальной почечной функцией не требуется уменьшения дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) дозу уменьшают на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Кларитромицин может увеличить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может увеличить концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) может вызвать увеличение AUC и равновесной C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме кларитромицина в отдельности. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при изолированном применении саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Верапамил

При совместном приеме с кларитромицином возможны артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать, даже если пациентка приняла несколько таблеток одновременно.

Симптомы: в случаях острой передозировки могут развиться тошнота, рвота и влагалищное кровотечение.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендована симптоматическая терапия.