Велледиен и Нолипрел А Би-форте

• лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы);
• профилактика постменопаузного остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.

• эссенциальная гипертензия (пациентам, которым требуется терапия периндоприлом в дозе 10 мг и индапамидом в дозе 2.5 мг).

Препарат принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая, запивая водой, желательно в одно и то же время, непрерывно.

Первой принимается таблетка из ячейки верхнего ряда, отмеченной днем недели, соответствующим дню начала приема. Все остальные таблетки принимаются последовательно из ячеек в направлении стрелки на календарной упаковке, до тех пор, пока не будут приняты все таблетки.

Начало приема препарата Велледиен

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо применять только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Прием препарата Велледиен начинают не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации при наступлении естественной менопаузы. Пациентки с менопаузой, обусловленной оперативным вмешательством, могут начинать прием препарата сразу же. Во всех случаях, не менее 1 раза в 6 месяцев необходимо проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и продолжать применение препарата в период времени, когда польза от терапии превышает риск.

Переход на прием препарата Велледиен после другого препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Женщинам с интактной маткой при переходе на прием препарата Велледиен после применения другого препарата ЗГТ, содержащего только эстрогены, рекомендуется сначала вызвать менструальноподобное кровотечение "отмены" путем применения прогестагена для устранения вероятно существующей гиперплазии эндометрия.

При переходе с препарата для ЗГТ с циклическим режимом приема прием препарата Велледиен должен быть начат на следующий день после завершения применения прогестагена.

Если переход осуществляется с комбинированного препарата ЗГТ с непрерывным режимом приема, прием препарата Велледиен можно начинать в любое время.

Нарушение схемы приема препарата

Пропущенную таблетку, если с момента пропуска прошло менее 12 ч, женщина должна принять как можно скорее в тот же день. Следующая таблетка принимается в обычное время суток.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), принимать пропущенную таблетку не нужно, а следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

Внутрь в разовой дозе 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед приемом пищи.

У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола. У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек данную комбинацию применяют в разовой дозе 1 раз/сут, при этом следует контролировать степень снижения АД.

Комбинация индапамид + периндоприл противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с КК≥60 мл/мин на фоне терапии необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови.

Комбинация индапамид + периндоприл противопоказан тяжелым нарушением функции печени. При умеренном нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Комбинацию индапамид + периндоприл не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения.

• диагностированный (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него и диагностированные (в т.ч. в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ИБС, инфаркт миокарда, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия в настоящее время или в анамнезе);
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина III, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч.:
  • осложненные поражения клапанного аппарата сердца;
  • фибрилляция предсердий;
  • заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма;
  • курение в возрасте старше 35 лет;
  • ожирение с ИМТ>30 кг/м²;
• злокачественные или доброкачественные опухоли (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функциональных проб печени не нормализовались;
• порфирия;
• отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК);
• цереброваскулярные расстройства;
• период менее 1 года после последней менструации;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция);
• повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Велледиен, в частности:

• лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени родства);
• контролируемая артериальная гипертензия;
• гиперхолестеринемия;
• нарушения углеводного обмена, сахарный диабет, как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

Индапамид

• повышенная чувствительность к индапамиду и другим сульфонамидам;
• умеренное или тяжелое нарушение функции почек (КК<60 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• совместное применение с неантиаритмическими лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" нецелесообразно;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Периндоприл

• повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с алискиреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• совместное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил;
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены.

Индапамид + периндоприл

• повышенная чувствительность к активным веществам;
• из-за отсутствия достаточного клинического опыта данную комбинацию не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для определения частоты возникновения побочных эффектов препарата применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (≥1/10 000).

Со стороны ЖКТ: часто – боль внизу живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – усиление роста волос, в т.ч. на лице; нечасто – акне.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – выделения из влагалища, увеличение толщины эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боль в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто – микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение массы тела; отклонения результатов мазка из шейки матки (отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия).

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечеткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.

Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин")

ДИ – доверительный интервал;

* суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было выявлено случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1746) после наблюдения в течение 2.9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0.8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел "Особые указания").

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. радел "Особые указания").

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2.9 лет установило 2.2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1.25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так абсолютный риск за 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:

• продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестагеных) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ;
• прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3. Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин"

* У женщин с удаленной маткой.

ДИ – доверительный интервал.

• Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска применения других видов ЗГТ.
• Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
• Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
• Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. радел "Особые указания").
• Панкреатит.
• Повышение АД.

а. Общие данные о профиле безопасности

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. У 6% пациентов на фоне применения данной комбинации было отмечено развитие гипокалиемии (содержание калия менее 3.4 ммоль/л).

Наиболее частыми побочными эффектами являлись:

• для периндоприла: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения.
• для индапамида: реакции гиперчувствительности, в основном кожные, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям, и макуло-папулезная сыпь.

б. Табличный список побочных эффектов

Частота побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований и/или при постмаркетинговом наблюдении, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) на фоне применения других ингибиторов АПФ. СНСАДГ может считаться очень редким, но возможным осложнением, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Препарат избирательно регулирует эстрогеноподобную активность в тканях и является тканеселективным регулятором. Его фармакодинамические свойства определяются действием трех фармакологически активных метаболитов тиболона: 3-альфа-гидрокситиболон и 3-бета-гидрокситиболон обладают эстрогеноподобной активностью, дельта-4-изомеру свойственна прогестагеноподобная и слабая андрогеноподобная активность.

Препарат восполняет дефицит эстрогенов в постменопаузном периоде, облегчая связанные с их дефицитом симптомы – "приливы", депрессия, повышенное потоотделение ночью, головная боль. Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов). Оказывает трофическое действие на слизистую оболочку влагалища, не вызывая пролиферацию эндометрия. Предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Снижает концентрацию фосфатов и кальция в плазме крови.

Комбинированное атигипертензивное лекарственное средство, содержит индапамид и периндоприла аргинин. Фармакологические свойства комбинации сочетают в себе свойства каждого из его активных компонентов.

Механизм действия

Индапамид + периндоприл

Комбинация периндоприла и индапамида усиливает антигипертензивное действие каждого из них.

Индапамид

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Антигипертензивное действие

Индапамид + периндоприл

Комбинация индапамид + периндоприл оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД, как в положении стоя, так и лежа. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома "отмены".

Комбинация индапамид + периндоприл уменьшает степень гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП, триглицериды).

Доказано влияние применения комбинации периндоприла и индапамида на ГЛЖ в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГЛЖ, получавших терапию периндоприлом эрбумином 2 мг (эквивалентно 2.5 мг периндоприла аргинина)/индапамидом 0.625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг 1 раз/сут, и при увеличении дозы периндоприла эрбумина до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и индапамида до 2.5 мг, или эналаприла до 40 мг 1 раз/сут, отмечено более значимое снижение индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИМЛЖ отмечается при применении периндоприла эрбумина 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с эналаприлом.

Индапамид

Антигипертензивное действие проявляется при применении индапамида в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.

Индапамид уменьшает ГЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови: триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП; углеводный обмен (в т.ч. у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом).

Периндоприл

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести.

Антигипертензивное действие периндоприла достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Совместное применение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с АРА II (антагонист рецепторов ангиотензина II).

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний.

Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

После приема внутрь тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает заметного влияния на всасывание препарата.

В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрация в плазме крови очень низкая. Концентрация дельта-4-изомера в плазме крови также очень низкая, поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. C_max в плазме крови метаболитов 3-альфа-гидрокситиболона (3-α-ОН) и 3-бета-гидрокситиболона (3-β-ОН) выше, но кумуляции не происходит.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры тиболона (доза 2.5 мг)

ОД – однократная доза; МД – многократная доза.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого тиболона выводится почками, большая часть - через кишечник.

Фармакокинетические параметры тиболона не зависят от функции почек.

Индапамид + периндоприл

Совместное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max индапамида в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 79%. Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Выводится в основном с мочой (70% от введенной дозы) и калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика не изменяется.

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается в течение 1 часа. Т_1/2 периндоприла составляет 1 ч. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Распределение

V_d несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

Метаболизм

Периндоприл представляет собой про-лекарство. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 ч.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма с мочой, конечный Т_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, в результате чего равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек желательно корректировать дозу в зависимости от степени нарушения (КК).

Диализ. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Фармакокинетика периндоприла у пациентов с циррозом печени носит измененный характер: печеночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, коррекции дозы что не требуется.

Прием препарата противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Данная комбинация противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Индапамид

Данные о применении индапамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.

Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.

Периндоприл

В настоящий момент нет убедительных эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности, однако некоторое увеличение риска нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить лекарственный препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности, если только терапия ингибиторами АПФ не является необходимой. При выявлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и при необходимости назначить другую терапию.

Известно, что терапия ингибиторами АПФ на плод во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и токсическое действие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ плода для оценки состояния черепа и функции почек.

Младенцы, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны быть тщательно обследованы на предмет артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Данная комбинация противопоказана в период грудного вскармливания.

Индапамид

В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком.

У новорожденного может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия.

Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключать.

Индапамид близок по структуре к тиазидным диуретикам, применение которых вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации.

Индапамид противопоказан в период грудного вскармливания.

Периндоприл

Ввиду отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительно применение других препаратов с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Фертильность

Общее для периндоприла и индапамида

Изучения репродуктивной токсичности показало отсутствие влияния на фертильность у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

Данню комбинацию не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения монопрепаратов или комбинированной терапии у больных данной возрастной группы.

У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

Препарат Велледиен не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приема препарата Велледиен должно быть основано на соотношении польза/риск с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать прием препарата Велледиен только в случае, когда польза от терапии превышает риск.

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел "Побочное действие"), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления приема Велледиена следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время приема препарата рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Причины для немедленной отмены приема препарата и незамедлительного обращения к врачу

Прием препарата следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• внезапное повышение АД, отличающееся от обычных показателей АД, характерных для пациентки;
• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.

Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В течение первых месяцев приема тиболона могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне приема препарата Велледиен, которые

– продолжаются более 6 месяцев от начала приема препарата,

– начинаются через 6 месяцев после начала приема препарата и продолжаются даже после его отмены,

женщине необходимо обратиться к врачу – это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы и требуется проведение дальнейших исследований.

По данным "Исследования миллиона женщин" было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2.5 мг (см. раздел "Побочное действие"). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата.

Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD).

Рак яичников

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.

Некоторые исследования, включая исследование "Инициатива здоровья женщин" (WHI) свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

В "Исследовании миллиона женщин" было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1.3-3 раза, особенно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел "Побочное действие").

Данные об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ и прием препарата Велледиен может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

Особое внимание следует уделить мерам профилактики, предотвращающим развитие тромбоза, ВТЭ в послеоперационном периоде. Рекомендуется прекращение терапии препаратом Велледиен за 4-6 недель перед хирургическим вмешательством, если в дальнейшем предполагается длительное соблюдение постельного режима. Лечение не должно возобновляться, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), прием препарата Велледиен противопоказан.

Перед назначением тиболона женщинам, получающим антикоагулянты, врач должен тщательно оценить соотношение польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ прием препарата необходимо прекратить. Женщина должна быть информирована о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген. В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Велледиен или какие-либо другие препараты для ЗГТ не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ишемический инсульт

Прием тиболона увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел "Побочное действие"). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.

При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

По имеющимся данным применение тиболона приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с 16.7% при дозе 1.25 мг до 21.8% при дозе 2.5 мг после 2 лет применения).

Снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеинов. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым. Концентрация холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялась. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, т.к. редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.

Прием тиболона может вызвать незначительное снижение концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т₄. Концентрация общего Т₃ не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но не влияет на концентрацию кортикостероидсвязывающего глобулина (КГС) и свободного кортизола.

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Общие указания для периндоприла и индапамида

Препараты лития

Совместное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития обычно не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Терапия данной комбинацией противопоказана пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии, могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение данной комбинацией следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять только один из препаратов.

Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина в сыворотке крови - через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца в период, когда доза подобрана. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходной почечной недостаточностью, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Данную комбинацию не рекомендуется применять в случае двустороннего стеноза почечных артерий или в случае единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии, особенно у пациентов со стенозом почечной артерии. Поэтому необходимо проведение систематической оценки симптомов обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение изотонического солевого раствора.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, либо применять только один из компонентов комбинации.

Содержание калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения любого гипотензивного препарата в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль концентрации ионов калия в плазме крови.

Детский возраст

Данная комбинация противопоказана детям и подросткам в возрасте до 18 лет, из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и индапамида, как раздельно, так и совместно у пациентов данной возрастной группы.

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функций печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В такой ситуации следует немедленно прекратить прием диуретика.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности . В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками, рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

Концентрация ионов натрия в плазме крови. Концентрацию ионов натрия в плазме крови необходимо определять до начала лечения, а затем регулярно контролировать на фоне приема препарата. Снижение концентрации ионов натрия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста. Лечение любыми диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, может приводить к развитию обезвоживания и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение содержания ионов хлора может привести к развитию вторичного компенсаторного метаболического алкалоза: частота его возникновения и степень выраженности незначительные.

Концентрация ионов калия в плазме крови. Снижение содержания калия с гипокалиемией является основным риском, связанным с терапией тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Необходимо предупреждать риск снижения концентрации ионов калия (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста и/или истощенных пациентов, как получающих, так и не получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, с отеками или асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск возникновения нарушений ритма.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, так же как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более частый контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна проводиться соответствующая коррекция.

Концентрация ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации ионов кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Концентрация глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови имеется тенденция к увеличению частоты возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 2.5 мг/л или 220 мкмоль/л).

У пожилых пациентов уровень креатинина в плазме крови должен оцениваться с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

Для мужчин пожилого возраста:

где: возраст в годах, вес в кг, концентрация креатинина в плазме в мкмоль/л.

Для женщин пожилого возраста:

полученный результат следует умножить на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиком у пациентов из-за гиповолемии (вследствие выведения воды и ионов натрия) может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет неблагоприятных последствий для пациентов с нормальной функцией почек, однако может усугублять уже имевшееся до начала лечения нарушение функции почек.

Спортсмены

Спортсменам следует обратить внимание на то, что лекарственный препарат содержит действующее вещество, которое может давать положительный результат при проведении допинг-теста.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать развитие идиосинкразических реакций, приводящих к временной (преходящей) миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Без надлежащей терапии острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. В первую очередь, необходимо как можно скорее прекратить прием лекарственного препарата. В случае если внутриглазное давление продолжает оставаться высоким, может потребоваться немедленное терапевтическое или хирургическое лечение. К факторам риска, которые могут привести к развитию острой закрытоугольной глаукомы, можно отнести аллергию на сульфонамид или пенициллин.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижении функции почек (включая острую почечную недостаточность) при совместном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада абсолютно необходима, то препараты следует применять под строгим наблюдением специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД. Применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С крайней осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани, а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида и при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с исходно нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Анемия может развиваться у пациентов после трансплантации почки или у пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом снижение гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ.

Незначительное снижение гемоглобина происходит в течение первых 6 месяцев, затем он остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены препарата. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне применения ингибитора АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может оказывать положительное действие у пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда хирургическое вмешательство провести невозможно.

Лечение данной комбинацией не показано у пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии, т.к. терапию следует начинать в условиях стационара с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием периндоприла должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, который сопровождается отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например, ввести эпинефрин (адреналин) п/к в разведении 1:1000 (от 0.3 до 0.5 мл) или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил

Совместное применение периндоприла с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил, противопоказано, т.к. повышен риск развития ангионевротического отека. Применение комбинированного лекарственного препарата, содержащего валсартан + сакубитрил, возможно не ранее, чем через 36 ч после последнего приема периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 ч после прекращения приема комбинированного лекарственного препарата, содержащего валсартан + сакубитрил. При совместном применении ингибиторов АПФ с другими ингибиторами неприлизина (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих терапию периндоприлом, перед началом лечения ингибиторами неприлизина (например, рацекадотрилом) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) повышается риск развития ангионевротического отека (в т.ч. отека дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактических реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (в т.ч. пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, у пациентов, которым необходимо как применение ингибиторов АПФ, так и проведение процедуры десенсибилизации, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее, чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может отмечаться сухой упорный кашель, который исчезает после отмены препарата. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если лечащий врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, возможно продолжение приема препарата.

Дети

Эффективность и переносимость периндоприла у детей и подростков в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлены.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, нарушением водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов в плазме крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, со стенозом почечной артерии, застойной сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом.

Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых 2 недель терапии. В редких случаях эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях рекомендуется возобновлять терапию в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема периндоприла необходимо оценить функциональную активность почек и концентрацию ионов калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз препарата.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA) лечение данной комбинацией не показано, т.к. терапию следует начинать с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибиторы АПФ следует применять вместе с бета-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного увеличения содержания калия) терапия данной комбинацией нецелесообразна, поскольку лечение должно начинаться с минимальных доз и проходить под постоянным врачебным контролем.

Уровень гликемии должен тщательно контролироваться у пациентов с сахарным диабетом, ранее получавших пероральные гипогликемические препараты или инсулин, а именно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает явно менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ может привести к артериальной гипотензии, особенно при применении средств для анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Поэтому рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за сутки до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома возможно развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или при значительном повышении активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ пациенту следует прекратить прием ингибитора АПФ и находиться под соответствующим ситуации наблюдением врача.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния, в частности, дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз, совместное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарины, ко-тримоксазол, другие ингибиторы АПФ, АРА II, ацетилсалициловая кислота в дозе 3 г/сут и более, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходимо совместное применение указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови.

С осторожностью

Системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия и др.); сопутствующее применение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов, или прокаинамида (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), сопутствующая терапия препаратами лития, препаратами алискирена у пациентов без сахарного диабета или нарушений функции почек, АРА II у пациентов без диабетической нефропатии, препаратами золота, НПВП, баклофеном, кортикостероидами, препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, сердечными гликозидами, лекарственными препаратами, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", кроме неантиаритмических лекарственных средств, угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея, гемодиализ), ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, первичный гиперальдостеронизм, хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), нарушения функции печени и почек, гиперурикемия (особенно сопровождающееся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, пожилой возраст, десенсибилизация, перед процедурой афереза ЛПНП, состояние после трансплантации почки, анестезия, стеноз аортального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, атеросклероз, представители негроидной расы (менее выраженный эффект от применения), спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле), сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме, гиперкалиемия, гипонатриемия, отягощенный аллергологический анамнез.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оба действующих вещества, как по отдельности, так и в комбинации индапамид + периндоприл, не оказывают влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами. У некоторых пациентов, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных препаратов, могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД. Вследствие этого способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть нарушена.

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения тиболоном.

Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р4503А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4 (барбитураты, карбамазепин, производные гидантоина, рифампицин) при одновременном применении могут повышать метаболизм тиболона и, следовательно, повлиять на его терапевтический эффект.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Препараты лития

При совместно применении препаратов лития и ингибиторов АПФ сообщалось об обратимом повышении содержания лития в плазме крови и связанных с этим токсических эффектах. Совместное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Лекарственные препараты, сочетание с которыми требует особого внимания и осторожности

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и, при необходимости, корректировать дозы антигипертензивных препаратов.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

При одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта. Совместное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата и НПВП, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале совместной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон);
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин в/в, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин); ко-тримоксазол;
• противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид);
• противорвотные средства (ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие: пентамидин, дифеманил, винкамин в/в, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.

Следует проводить профилактику гипокалиемии и, при необходимости, ее коррекцию; контролировать интервал QT.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать концентрацию калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Аллопуринол

При совместном применении с индапамидом возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Такое сочетание обоснованно применяется некоторых пациентов. При этом может наблюдаться гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Если необходимо совместное применение индапамида и указанных выше калийсберегающих диуретиков, следует проводить контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ. При необходимости схема лечения может быть пересмотрена.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при совместном применении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Кальций (соли)

При совместном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (при системном применении)

Уменьшение антигипертензивного эффекта (задержка соли и воды на фоне применения кортикостероидов).

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные препараты или классы препаратов могут увеличивать частоту развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты (такие как циклоспорин или такролимус), триметоприм и лекарственные препараты, содержащие ко-тримоксазол (сульфометоксазол + триметоприм). Комбинация этих лекарственных препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Совместное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела). Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Совместная терапия с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II

Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Экстракорпоральная терапия

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых), или аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходима экстракорпоральная терапия, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных препаратов.

Совместное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими валсартан + сакубитрил

Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил противопоказано, т.к. подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 ч после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела), повышен риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Сочетание терапии с ингибиторами АПФ и АРА II

По имеющимся литературным данным, у пациентов с установленной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней совместное применение ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойной блокады РААС (например, в случае совместного применения ингибиторов АПФ и АРА II) должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек, содержания калия в плазме крови и АД.

Эстрамустин

Совместное применение может привести к повышению риска развития побочных эффектов, таких как ангионевротический отек (отек Квинке).

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) и калий (соли)

Гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (аддитивные эффекты, связанные с гиперкалиемией).

Сочетание периндоприла с вышеупомянутыми лекарственными препаратами не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.

Особенности применения спиронолактона при хронической сердечной недостаточности описаны далее по тексту (см. в подразделе "Сочетание препаратов, требующее особого внимания").

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм)

При совместном применении с ко-тримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм) может повышаться риск развития гиперкалиемии.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические препараты)

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, пероральные гипогликемические препараты) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель совместной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Калийнесберегающие диуретики

У пациентов, получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженной концентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При артериальной гипертензии у пациентов с гиповолемией или сниженной концентрацией солей на фоне терапии диуретиками, диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При применении диуретиков в случае застойной сердечной недостаточности ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения ингибиторов АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг в сут и низких доз ингибиторов АПФ. При терапии хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка < 40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации препаратов.

Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов, необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.

Рацекадотрил

На фоне приема ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла) может наблюдаться развитие ангионевротического отека. Этот риск может повышаться при совместном применении с рацекадотрилом (лекарственным препаратом, применяемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

При совместном применении с ингибиторами mTOR повышается риск развития ангионевротического отека.

Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA, алтеплаза)

Пациенты, получавшие ингибиторы АПФ и получающие алтеплазу для тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека

Сочетание препаратов, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры

Совместное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При совместном применении с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид

Совместное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для анестезии

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект ряда средств для общей анестезии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

При совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) под действием глиптина.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты золота

Сообщалось о редких случаях нитритоидных реакций (с такими симптомами, как гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия) у пациентов на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, и инъекционного препарата золота (ауротиомалат натрия).

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать, даже если пациентка приняла несколько таблеток одновременно.

Симптомы: в случаях острой передозировки могут развиться тошнота, рвота и влагалищное кровотечение.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендована симптоматическая терапия.

Симптомы: наиболее вероятный симптом передозировки - гипотензия, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение: первые меры, которые необходимо предпринять, состоят в быстром выведении принятого препарата - промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях специализированного центра.

В случае выраженного снижения АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами.

При необходимости может быть выполнено восполнение объема жидкости путем в/в инфузии изотонического солевого раствора (например, в/в инфузия 0.9% раствора хлорида натрия) или любым другим способом восполнения объема жидкости. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.