Велледиен и Протромплекс 600

• лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузном периоде (не ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы);
• профилактика постменопаузного остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения остеопороза.

• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, например, при дефиците, вызванном лечением антагонистами витамина К или передозировкой антагонистов витамина К, в случаях, когда требуется быстрая коррекция дефицита;
• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с врожденным дефицитом одного из витамин К-зависимых факторов свертывания, в тех случаях, когда недоступен монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания.

Препарат принимают внутрь по 1 таб./сут, не разжевывая, запивая водой, желательно в одно и то же время, непрерывно.

Первой принимается таблетка из ячейки верхнего ряда, отмеченной днем недели, соответствующим дню начала приема. Все остальные таблетки принимаются последовательно из ячеек в направлении стрелки на календарной упаковке, до тех пор, пока не будут приняты все таблетки.

Начало приема препарата Велледиен

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо применять только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Прием препарата Велледиен начинают не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации при наступлении естественной менопаузы. Пациентки с менопаузой, обусловленной оперативным вмешательством, могут начинать прием препарата сразу же. Во всех случаях, не менее 1 раза в 6 месяцев необходимо проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и продолжать применение препарата в период времени, когда польза от терапии превышает риск.

Переход на прием препарата Велледиен после другого препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Женщинам с интактной маткой при переходе на прием препарата Велледиен после применения другого препарата ЗГТ, содержащего только эстрогены, рекомендуется сначала вызвать менструальноподобное кровотечение "отмены" путем применения прогестагена для устранения вероятно существующей гиперплазии эндометрия.

При переходе с препарата для ЗГТ с циклическим режимом приема прием препарата Велледиен должен быть начат на следующий день после завершения применения прогестагена.

Если переход осуществляется с комбинированного препарата ЗГТ с непрерывным режимом приема, прием препарата Велледиен можно начинать в любое время.

Нарушение схемы приема препарата

Пропущенную таблетку, если с момента пропуска прошло менее 12 ч, женщина должна принять как можно скорее в тот же день. Следующая таблетка принимается в обычное время суток.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), принимать пропущенную таблетку не нужно, а следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

Разовую дозу и частоту введения устанавливают индивидуально, с учетом исходных показателей системы свертывания, локализации и выраженности кровотечения, клинического состояния пациента.

При назначении пациентам с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, в частности, для лечения и профилактики кровотечений при передозировке непрямых антикоагулянтов - антагонистов витамина К, при расчете дозы следует ориентироваться на значение либо протромбина по Квику, либо MHO, в зависимости от того, какой показатель определяет лаборатория.

Если ориентироваться на значение протромбина по Квику, то следует исходить из допущения, что 1 ME препарата на 1 кг массы тела повышает значение протромбина примерно на 1%.

Если же учитывать исходное значение MHO, то расчет дозы проводят следующим образом (см. таблицу).

Целью лечения является достижение значения MHO 1.0-1.2; иногда до 1.5, в зависимости от клинической ситуации. Вопрос о введении повторной дозы препарата следует решать индивидуально, с учетом динамики клинического состояния пациента, сопутствующей терапии и достигнутого значения MHO.

При назначении пациентам с врожденным изолированным дефицитом одного из факторов протромбинового комплекса разовую дозу рассчитывают для каждого пациента индивидуально (см. формулы расчета необходимой дозы), а интервалы между введениями устанавливают в зависимости от значения T_1/2 дефицитного фактора.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Формулы расчета необходимой дозы

фактора II: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.5;

фактора VII: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6;

фактора IX: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 1.2;

фактора X: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6.

В случае массивного оперативного вмешательства необходим тщательный мониторинг уровня дефицитного фактора свертывания и/или показателя протромбина по Квику и коррекция терапии препаратом Протромплекс 600 в зависимости от динамики этих показателей.

Примечание. Вводимая доза специфического фактора выражается в ME, которые определяются в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для каждого фактора. Активность фактора свертывания в плазме выражают либо в процентах (по отношению к нормальной плазме), либо в МЕ (в соответствии с международным стандартом для конкретного фактора свертывания). 1 ME активности фактора свертывания является эквивалентом количества в 1 мл нормальной плазмы человека.

Приготовление раствора и его введение

Содержимое флакона с лиофилизатом растворяют непосредственно перед введением. С этой целью необходимо использовать только прилагаемый набор для растворения и введения. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Нельзя использовать раствор, если он мутный или в нем есть включения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации в соответствии с установленными правилами

Приготовление восстановленного раствора

1. Неоткрытый флакон с растворителем (водой для инъекций) довести до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и с растворителем и продезинфицировать этиловым спиртом резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с одного конца иглы для переноса, входящей в комплект. Проколоть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы для переноса, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проколоть свободным концом иглы для переноса резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума вода для инъекций поступит во флакон с лиофилизатом.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу для переноса из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения препарата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. Для осаждения пены после полного растворения лиофилизата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в введение

Необходимо соблюдать правила асептики.

1. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и укрепить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, укрепить на шприце иглу-"бабочку" или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).

Для приготовления раствора препарата Протромплекс 600 и для его введения следует использовать только прилагаемый комплект для растворения и введения.

• диагностированный (в т.ч. в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него и диагностированные (в т.ч. в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ИБС, инфаркт миокарда, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия в настоящее время или в анамнезе);
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина III, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч.:
  • осложненные поражения клапанного аппарата сердца;
  • фибрилляция предсердий;
  • заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма;
  • курение в возрасте старше 35 лет;
  • ожирение с ИМТ>30 кг/м²;
• злокачественные или доброкачественные опухоли (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функциональных проб печени не нормализовались;
• порфирия;
• отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК);
• цереброваскулярные расстройства;
• период менее 1 года после последней менструации;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция);
• повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов.

С осторожностью

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Велледиен, в частности:

• лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
• сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
• наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, рак молочной железы у родственников первой степени родства);
• контролируемая артериальная гипертензия;
• гиперхолестеринемия;
• нарушения углеводного обмена, сахарный диабет, как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• почечная недостаточность;
• отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.

• аллергия на гепарин в анамнезе;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Из-за опасности тромбоэмболических осложнений препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС (в т.ч. инфаркт миокарда), заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, у новорожденных и у пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить ожидаемую пользу от применения препарата Протромплекс 600 с риском развития осложнений.

Для определения частоты возникновения побочных эффектов препарата применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (≥1/10 000).

Со стороны ЖКТ: часто – боль внизу живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – усиление роста волос, в т.ч. на лице; нечасто – акне.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – выделения из влагалища, увеличение толщины эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боль в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит; нечасто – микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение массы тела; отклонения результатов мазка из шейки матки (отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия).

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечеткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.

Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин")

ДИ – доверительный интервал;

* суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было выявлено случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1746) после наблюдения в течение 2.9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0.8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел "Особые указания").

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом (см. радел "Особые указания").

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2.9 лет установило 2.2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1.25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так абсолютный риск за 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:

• продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестагеных) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ;
• прием тиболона связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3. Дополнительный риск развития ВТЭ при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин"

* У женщин с удаленной маткой.

ДИ – доверительный интервал.

• Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска применения других видов ЗГТ.
• Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
• Кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
• Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. радел "Особые указания").
• Панкреатит.
• Повышение АД.

При применении концентратов факторов протромбинового комплекса существует риск развития тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и реакций повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции и анафилактический шок.

При проведении заместительной терапии концентратом факторов протромбинового комплекса возможна выработка циркулирующих антител, ингибирующих один или несколько факторов свертывания. Появление ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа.

Нежелательные реакций, наблюдавшиеся в ходе постмаркетингового применения препарата Протромплекс 600, сгруппированы по системам органов и описаны в терминах MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: диссеминированное внутрисосудистое свертывание; развитие ингибиторов одного или нескольких факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX, X).

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: инсульт, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тахикардия; артериальный тромбоз, венозный тромбоз, артериальная гипотензия, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, эритематозные высыпания, кожный зуд.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения: тромбоэмболия легочной артерии, одышка, свистящее дыхание.

Со стороны почек: нефротический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Общие расстройства: лихорадка.

Нежелательные реакции, присущие данному фармакологическому классу средств

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, парестезии.

Местные реакции: реакции в месте введения.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны психики: беспокойство.

Препарат избирательно регулирует эстрогеноподобную активность в тканях и является тканеселективным регулятором. Его фармакодинамические свойства определяются действием трех фармакологически активных метаболитов тиболона: 3-альфа-гидрокситиболон и 3-бета-гидрокситиболон обладают эстрогеноподобной активностью, дельта-4-изомеру свойственна прогестагеноподобная и слабая андрогеноподобная активность.

Препарат восполняет дефицит эстрогенов в постменопаузном периоде, облегчая связанные с их дефицитом симптомы – "приливы", депрессия, повышенное потоотделение ночью, головная боль. Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов). Оказывает трофическое действие на слизистую оболочку влагалища, не вызывая пролиферацию эндометрия. Предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников. Снижает концентрацию фосфатов и кальция в плазме крови.

Гемостатический препарат.

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X вместе формируют протромбиновый комплекс. Синтез этих факторов зависит от витамина К и осуществляется в печени.

Фактор VII является зимогеном активного серин-протеазного фактора VIIа, посредством которого инициируется эндогенный путь свертывания крови. Комплекс тканевой фактор - фактор VIIа активирует факторы свертывания X и IX, в результате этого образуются факторы Ха и IXa. При дальнейшей активации каскада свертывания происходит активация протромбина (фактора II) и его превращение в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Нормальный синтез тромбина также является необходимым условием для участия тромбоцитов в первичном гемостазе.

Дефицит названных факторов свертывания крови проявляется повышенной кровоточивостью, кровоизлияниями, а в тяжелых случаях - кровотечениями различной локализации, в т.ч. ретроперитонеальными, церебральными, желудочно- кишечными. Приобретенный дефицит факторов свертывания является следствием дефицита витамина К, который, в свою очередь, может развиться вследствие нарушений его синтеза или всасывания. В данном случае наблюдается дефицит всех четырех факторов свертывания, а также естественного антикоагулянта протеина С.

Врожденный дефицит имеет наследственную природу и обычно имеет изолированный характер, т.е. проявляется дефицитом какого-либо одного фактора свертывания. Врожденная изолированная недостаточность фактора IX является одним из классических видов гемофилии (гемофилия В). Изолированная недостаточность фактора VII приводит к снижению образования тромбина и вызывает повышенную кровоточивость вследствие снижения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается очень редко; при тяжелых формах сопровождается повышенной кровоточивостью, как в случаях классической гемофилии.

Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает повышение уровней витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме и временно устраняет коагуляционные нарушения у пациентов с приобретенным или врожденным дефицитом всех или одного фактора свертывания крови.

После приема внутрь тиболон быстро и интенсивно всасывается. Прием пищи не оказывает заметного влияния на всасывание препарата.

В результате быстрого метаболизма тиболона его концентрация в плазме крови очень низкая. Концентрация дельта-4-изомера в плазме крови также очень низкая, поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. C_max в плазме крови метаболитов 3-альфа-гидрокситиболона (3-α-ОН) и 3-бета-гидрокситиболона (3-β-ОН) выше, но кумуляции не происходит.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры тиболона (доза 2.5 мг)

ОД – однократная доза; МД – многократная доза.

Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого тиболона выводится почками, большая часть - через кишечник.

Фармакокинетические параметры тиболона не зависят от функции почек.

При в/в введении препарата происходит повышение концентрации в плазме крови всех четырех факторов свертывания, зависящее от величины введенной дозы. В ходе последующего потребления концентрации факторов в плазме постепенно снижаются.

Самый короткий T_1/2 имеет фактор II - 40-60 ч, T_1/2 фактора VII - 3-5 ч, фактора IX - 16-30 ч, фактора X - 30-60 ч.

Прием препарата противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса человека у беременных женщин и в период лактации не изучалась.

Исследования на животных не подходят для оценки безопасности препарата в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родовой деятельности и постнатального развития. Поэтому Протромплекс 600 следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) только при наличии строгих показаний, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат Велледиен не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале приема препарата Велледиен должно быть основано на соотношении польза/риск с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Велледиен необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать прием препарата Велледиен только в случае, когда польза от терапии превышает риск.

Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел "Побочное действие"), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

До начала или возобновления приема Велледиена следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время приема препарата рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Причины для немедленной отмены приема препарата и незамедлительного обращения к врачу

Прием препарата следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• внезапное повышение АД, отличающееся от обычных показателей АД, характерных для пациентки;
• возникновение головной боли типа мигрени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.

Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В течение первых месяцев приема тиболона могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и кровянистые выделения.

При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне приема препарата Велледиен, которые

– продолжаются более 6 месяцев от начала приема препарата,

– начинаются через 6 месяцев после начала приема препарата и продолжаются даже после его отмены,

женщине необходимо обратиться к врачу – это может быть признаком гиперплазии эндометрия.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы и требуется проведение дальнейших исследований.

По данным "Исследования миллиона женщин" было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2.5 мг (см. раздел "Побочное действие"). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата.

Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD).

Рак яичников

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.

Некоторые исследования, включая исследование "Инициатива здоровья женщин" (WHI) свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

В "Исследовании миллиона женщин" было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1.3-3 раза, особенно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел "Побочное действие").

Данные об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ и прием препарата Велледиен может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.

Особое внимание следует уделить мерам профилактики, предотвращающим развитие тромбоза, ВТЭ в послеоперационном периоде. Рекомендуется прекращение терапии препаратом Велледиен за 4-6 недель перед хирургическим вмешательством, если в дальнейшем предполагается длительное соблюдение постельного режима. Лечение не должно возобновляться, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), прием препарата Велледиен противопоказан.

Перед назначением тиболона женщинам, получающим антикоагулянты, врач должен тщательно оценить соотношение польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ прием препарата необходимо прекратить. Женщина должна быть информирована о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген. В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Велледиен или какие-либо другие препараты для ЗГТ не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ишемический инсульт

Прием тиболона увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел "Побочное действие"). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.

При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Другие состояния

По имеющимся данным применение тиболона приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с 16.7% при дозе 1.25 мг до 21.8% при дозе 2.5 мг после 2 лет применения).

Снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеинов. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым. Концентрация холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялась. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии тиболоном, т.к. редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.

Прием тиболона может вызвать незначительное снижение концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т₄. Концентрация общего Т₃ не изменяется. Тиболон снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но не влияет на концентрацию кортикостероидсвязывающего глобулина (КГС) и свободного кортизола.

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

У пациентов с приобретенным дефицитом факторов свертывания крови протромбинового комплекса (например, вследствие лечения антагонистами витамина К) Протромплекс 600 применяют в тех случаях тогда, когда необходима быстрая коррекция уровней факторов свертывания, в частности при жизнеугрожающих и тяжелых кровотечениях, особенно ретроперитонеальном, церебральном, желудочно-кишечном, а также при необходимости неотложного хирургического вмешательства. В других случаях, как правило, достаточно снижения дозы антагониста витамина К и/или применения витамина К.

При врожденном изолированном дефиците одного из витамин К-зависимых факторов в первую очередь следует применять монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания. Пациенты с врожденным дефицитом фактора свертывания должны быть проконсультированы специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с данной патологией.

Кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания могут возникать при длительной терапии или передозировке пероральных непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К); при заболеваниях органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, обструкция общего желчного протока камнем или стриктурой, дренирование общего желчного протока, хронический панкреатит); при заболеваниях кишечника, приводящих к нарушению всасывания витамина К (синдром "короткой кишки" вследствие хирургического вмешательства; болезнь Крона); при длительном парентеральном питании без добавления витамина К; как результат воздействия терапии некоторыми лекарственными средствами (цефамандол, цефоперазон, рифампицин, изониазид, барбитураты, химиотерапевтические средства, повреждающие паренхиму печени); при заболеваниях, сопровождающихся выработкой ингибиторов свертывания (волчаночный антикоагулянт, множественная миелома и другие парапротеинемии), при остром промиелоцитарном лейкозе, при массивной кровопотере.

Многоцентровые клинические исследования препарата Протромплекс 600 у детей не проводились.

При возникновении аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено. В случае шока необходимо обеспечить проведение стандартных противошоковых медицинских мероприятий.

Стандартные меры по предотвращению инфекций, являющихся результатом применения лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных донорских образцов и пулов плазмы с целью выявления специфических маркеров инфекции, а также использование при производстве эффективных процессов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы человека, передача инфекционного агента не может быть полностью исключена. Это также применимо к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным возбудителям.

Предпринимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ-1/2, вирусы гепатита В и С и безоболочечного вируса гепатита А.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть недостаточно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом, для пациентов с повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При регулярном применении препаратов, произведенных из плазмы человека, следует предусмотреть проведение вакцинации пациента против гепатита А и гепатита В.

Каждый раз при введении пациенту препарата Протромплекс 600 необходимо записывать название препарата и номер серии в истории болезни или карте пациента.

При повторных введениях препаратов протромбинового комплекса человека, в т.ч. препарата Протромплекс 600, существует риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Риск может быть выше при лечении изолированной недостаточности фактора VII, т.к. другие витамин К-зависимые факторы свертывания с более длительным T_1/2 могут накапливаться до уровней, существенно превышающих нормальные.

За пациентами, которым проводится терапия препаратом протромбинового комплекса, должно быть установлено тщательное наблюдение на предмет выявления симптомов внутрисосудистого свертывания или тромбоза. Показан контроль за пациентами с ИБС, заболеваниями печени, пациентами, имеющими склонность к тромбозам, за новорожденными, а также за пациентами в пред- и послеоперационном периодах. У этих пациентов потенциальная польза от лечения должна быть соотнесена с риском развития осложнений.

Лабораторные тесты. Следует учитывать, что в состав препарата входит гепарин, что важно при выполнении гепарин-чувствительных коагуляционных тестов, особенно в случае применения препарата в высоких дозах.

Поскольку гепарин может вызывать аллергические реакции и снижение количества клеток крови, что влияет на систему свертывания, следует избегать назначения гепарин-содержащих лекарственных препаратов пациентам, имеющим в анамнезе гепарин-индуцированные аллергические реакции.

Флакон с препаратом Протромплекс 600 содержит 80 мг натрия. Это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием натрия.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен при хранении в течение 3 ч при температуре от 20° до 25°С. Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на управление транспортными средствами и механизмами не проводились.

Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения тиболоном.

Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р4503А4 мидазолама. Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4 (барбитураты, карбамазепин, производные гидантоина, рифампицин) при одновременном применении могут повышать метаболизм тиболона и, следовательно, повлиять на его терапевтический эффект.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Препараты протромбинового комплекса нейтрализую эффекты антагонистов витамина К.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Фармацевтическая несовместимость

Протромплекс 600 нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме прилагаемой стерильной воды для инъекций.

Эффективность и переносимость препарата могут быть ослаблены при смешивании его с другими лекарственными средствами. Рекомендуется промывать венозный катетер изотоническим раствором натрия хлорида до и после применения Протромплекса 600.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов можно не ожидать, даже если пациентка приняла несколько таблеток одновременно.

Симптомы: в случаях острой передозировки могут развиться тошнота, рвота и влагалищное кровотечение.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендована симптоматическая терапия.

Случаи передозировки препаратов протромбинового комплекса не описаны. Основываясь на фармакодинамических свойствах препарата, можно предполагать, что возможными проявлениями передозировки будут тромботические осложнения.