Велсон и Элисо

• при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз.

Для длительной ферментозаместительной терапии у взрослых и детей с подтвержденным диагнозом болезни Гоше I типа.

Препарат принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

При нарушении сна, десинхронозе принимают 3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

При применении в качестве адаптогена при смене часовых поясов принимают за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней по 3 мг за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пациентов пожилого возраста. С учетом этого у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата за 60-90 мин до сна.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью

Влияние различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому применять препарат у пациентов с данной патологией следует с осторожностью.

Повышенная чувствительность к талиглюцеразе альфа; нарушение функции печени и почек; детский возраст до 2 лет.

С осторожностью следует назначать при аллергии на морковь, беременности и в период лактации.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, пониженное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - "приливы", стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное нарушение или расстройство, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, абдоминальный дискомфорт, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, потливость по ночам, зуд и генерализованный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - отек Квинке, отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, мышечный спазм, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - менопаузальные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, боль в груди; редко - утомляемость, боль, жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, боль в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в костях, артралгия.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: боль в месте инфузии, инфузионная реакция, раздражение слизистой оболочки глотки, утомляемость, периферические отеки, увеличение массы тела, "приливы", боль в спине, боль в конечностях.

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). В норме синтез мелатонина в эпифизе имеет определенный суточный ритм. Выработка мелатонина синхронизирована с циклом день/ночь, при этом пик концентрации в плазме приходится на ночное время, а минимум – на дневное. Информация об отсутствии света воспринимается сетчаткой глаза, откуда сигнал по ретиногипоталамическому тракту направляется в супрахиазматическое ядро, и далее - в верхний шейный ганглий. Из окончаний симпатических нервов, отходящих от нейронов верхнего шейного ганглия, в паренхиму эпифиза выделяется норадреналин, который запускает синтез мелатонина. Свет тормозит выработку мелатонина.

Воздействие на любое звено процесса синтеза мелатонина может привести к снижению выработки данного гормона и нарушению циркадных ритмов. Снижение выработки мелатонина может наблюдаться на фоне следующих состояний:

• избыточное воздействие искусственных источников света в темное время суток (особенно голубого спектра - экран телевизора, смартфона, компьютера);
• расстройства цикла сон-бодрствование (десинхроноз), которые могут возникать под влиянием эндогенных (например, при синдроме задержки фазы сна, синдроме опережения фазы сна) и экзогенных факторов (например, нарушения режима сна при сменном графике работы, смене часовых поясов);
• пожилой и старческий возраст;
• перименопауза и постменопауза у женщин;
• наличие вредных привычек (активное курение и употребление алкоголя);
• прием некоторых лекарственных средств (НПВП, бета-адреноблокаторов, бензодиазепинов).

Мелатонин нормализует циркадные ритмы. Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу.

Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, регулирует нейроэндокринные функции, снижает стрессовые реакции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий.

Не вызывает привыкания и зависимости.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. При приеме внутрь в дозе 3 мг С_max в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 мин и 60 мин. Т_max в сыворотке крови - 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема мелатонина в дозе 3-6 мг С_max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Сопутствующий прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну и проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме.

Метаболизм

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь мелатонин подвергается существенному преобразованию при "первом прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.

Выделение

Мелатонин выделяется из организма почками. Средний Т_1/2 мелатонина составляет 45 мин. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводился в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием пероральных контрацептивов. У критически больных пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

У пациентов пожилого возраста скорость всасывания может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_max получены у пациентов пожилого возраста, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек при длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким Т_1/2 мелатонина у человека.

Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после в/в введения. После в/в инфузии в течение 60-120 мин в дозах 30 и 60 ЕД/кг диапазон медианы Т_1/2 составил 18.9-28.7 мин соответственно. В равновесном состоянии медиана AUC_0-t составляет 1989 нг×ч/мл и 6751 нг×ч/мл соответственно после введения препарата в дозах 30 и 60 ЕД/кг к 38 неделе, что указывает на более чем пропорциональное дозе увеличение AUC_0-t. После однократного введения медиана системного клиренса составляла около 30.5 л/ч и 18.5 л/ч при введении в дозах 30 и 60 ЕД/кг соответственно. Медиана V_d в фазу элиминации варьировала в диапазоне 12.6-13.9 л, медиана V_d в равновесном состоянии варьировала в диапазоне от 7.30 до 11.7 л.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После многократных в/в инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ЕД/кг длительностью около 100 мин у детей медиана Т_1/2 талиглюцеразы альфа составила 31.9 мин (диапазон: 12.9-56.8) и 32.5 мин (диапазон: 18-42.9) соответственно. Медиана системного клиренса составила 27.4 л/ч (диапазон: 10.9-37.8) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 15.8 л/ч (диапазон: 11.7-24.9) в дозе 60 ЕД/кг. Медиана AUC_0-t в равновесном состоянии составила 1491 нг×ч/мл (диапазон: 527-1932) при введении в дозе 30 ЕД/кг и 2969 нг×ч/мл (диапазон: от 1593 до 4256) в дозе 60 ЕД/кг.

Наблюдавшиеся средние значения Т_1/2 талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей, соответствуют значениям у взрослых (т.е. медиана 18.9 мин при диапазоне от 9.20 до 57.9 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 28.7 мин при диапазоне от 11.3 до 104 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Медиана системного клиренса после многократного введения у детей также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (т.е. медиана 30.5 л/ч при диапазоне от 6.79 до 68 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 18.5 л/ч при диапазоне от 6.25 до 37.9 на 38 неделе при введении в дозе 60 ЕД/кг). Значения AUC_0-t были ниже, чем у взрослых пациентов (т.е. средняя AUC_0-t 1989 нг×ч/мл с диапазоном 1002-9546 на 38 неделе при введении в дозе 30 ЕД/кг и 6751 нг×ч/мл с диапазоном 2545-20496 на 38 неделе при введении в дозе 38 ЕД/кг) с учетом дозирования препарата на кг массы тела и более низкого веса у детей.

Препарат Велсон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять талиглюцеразу альфа при беременности и в период грудного вскармливания.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пребывание на ярком свету может привести к снижению эффективности препарата Велсон . В связи с этим, после приема препарата Велсон рекомендуется избегать яркого освещения.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Велсон вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов отмечалось образование антител (IgG) к талиглюцеразе альфа. Анализ взаимосвязи наличия антител к талиглюцеразе и возникновения нежелательных явлений, которые могут быть связаны с гиперчувствительностью, продемонстрировал, что у пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител IgG к талиглюцеразе альфа отмечалось большее количество нежелательных явлений, чем у пациентов с отрицательным результатом анализа на наличие таких антител.

У пациентов, у которых отмечалось развитие инфузионных или иммунных реакций на терапию талиглюцеразой альфа, следует оценивать наличие антител к талиглюцеразе альфа. Кроме того, наличие антител к талиглюцеразе альфа следует оценивать у пациентов, имевших иммунные реакции на другие средства ферментозаместительной терапии, которые перешли на терапию талиглюцеразой альфа.

Возможно возникновение реакций гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксии, в связи с чем при введении талиглюцеразы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При введении талиглюцеразы альфа отмечались инфузионные реакции (возникшие в течение 24 ч после инфузии) и аллергические реакции гиперчувствительности. При возникновении выраженной аллергической реакции рекомендуется немедленно прекратить инфузию талиглюцеразы альфа. При возникновении инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности обычно можно купировать эти проявления и продолжить терапию, снизив скорость инфузии, проведя лечение антигистаминными средствами, антипиретками и/или кортикостероидами, и/или приостановив терапию с последующим возобновлением со сниженной скоростью. Предварительная терапия аптигистаминными препаратами и/или кортикостероидами может предотвратить последующие реакции.

Необходимо оценить пользу и риск возобновления применения талиглюцеразы альфа у пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности. Повторное назначение и введение талиглюцеразы альфа таким пациентам следует проводить с осторожностью в условиях отделения, оснащенного необходимым оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку в рамках клинических исследований талиглюцеразы альфа отмечалось головокружение, следует оценить реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Фармакокинетическое взаимодействие

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать комбинации с флувоксамином, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и C_max в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 (CYP): CYP1А2 и CYP2C19.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме следующих лекарственных средств:

• 5- и 8-метоксипсоралена, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма;
• циметидина (ингибитор изоферментов CYP2D), который повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего;
• эстрогенов, которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2;
• ингибиторов изофермента CYPA2 (например, хинолоны), которые способны повышать экспозицию мелатонина;
• индукторов изофермента CYP1A2 (например, карбамазепина и рифампицина), которые способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1A2.

Опубликовано множество данных о влиянии агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Изучение взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема мелатонина следует воздержаться от употребления алкоголя, т.к. он снижает эффективность препарата.

Мелатонин усиливает седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

Применение мелатонина совместно с тиоридазином и имипрамином может привести к повышению ощущения спокойствия и затруднениям при выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове" по сравнению с монотерапией тиоридазином.

По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. Наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома при применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель. При применении мелатонина в очень высоких дозах (до 1 г) наблюдалась потеря сознания.

Симптомы: при передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.