Велсон и Скинлайт

• при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз.

Заболевания кожи (в т.ч. хронического течения), поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения:

• псориаз;
• атопический дерматит;
• простой хронический лишай (ограниченный нейродермит);
• экзема;
• зудящие дерматозы;
• укусы насекомых;
• ожоги I степени;
• солнечные ожоги;
• красный плоский лишай;
• дискоидная красная волчанка.

Препарат принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

При нарушении сна, десинхронозе принимают 3 мг 1 раз/сут за 30-40 мин до сна.

При применении в качестве адаптогена при смене часовых поясов принимают за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней по 3 мг за 30-40 мин до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг.

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пациентов пожилого возраста. С учетом этого у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата за 60-90 мин до сна.

Наружно. Крем наносят на пораженные участки кожи тонким слоем 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 7-28 дней и зависит от характера и тяжести заболевания. При ограниченном вульгарном псориазе длительность лечения составляет 21 день.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью

Влияние различной степени почечной недостаточности на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому применять препарат у пациентов с данной патологией следует с осторожностью.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или глюкокортикостероидам;
• розовые угри, периоральный дерматит;
• бактериальная, вирусная (Herpes simplex, Herpes zoster, ветряная оспа), грибковая инфекция кожи;
• туберкулез, сифилис;
• поствакцинальные реакции;
• беременность (лечение обширных участков кожи, длительное лечение);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нанесение на кожу лица и интертригинозную поверхность кожи, применение окклюзионных повязок, применение на больших участках кожи и/или в течение длительного времени. Длительная терапия глюкокортикостероидами системного действия.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - опоясывающий герпес.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: редко - гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - раздражительность, нервозность, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, тревога; редко - перемены настроения, агрессия, ажитация, плаксивость, симптомы стресса, дезориентация, раннее утреннее пробуждение, повышение либидо, пониженное настроение, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - мигрень, головная боль, вялость, психомоторная гиперактивность, головокружение, сонливость; редко - обморок, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, делирий, синдром "беспокойных ног", плохое качество сна, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, нечеткость зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго, позиционное вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - "приливы", стенокардия напряжения, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, диспепсия, язвенный стоматит, сухость во рту, тошнота; редко - гастроэзофагеальная болезнь, желудочно-кишечное нарушение или расстройство, буллезный стоматит, язвенный глоссит, рвота, усиление перистальтики, вздутие живота, гиперсекреция слюны, неприятный запах изо рта, абдоминальный дискомфорт, дискинезия желудка, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, потливость по ночам, зуд и генерализованный зуд, сыпь, сухость кожи; редко - экзема, эритема, дерматит рук, псориаз, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, поражение ногтей; частота неизвестна - отек Квинке, отек слизистой оболочки полости рта, отек языка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях; редко - артрит, мышечный спазм, боль в шее, ночные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия; редко - полиурия, гематурия, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - менопаузальные симптомы; редко - приапизм, простатит; частота неизвестна - галакторея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, боль в груди; редко - утомляемость, боль, жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, увеличение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, отклонение от нормы содержания электролитов в крови, отклонение от нормы результатов лабораторных тестов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Местные реакции: жжение, зуд, парестезии, фолликулит, угревая сыпь, атрофия кожи, гипертрихоз, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический контактный дерматит, мацерация кожи, присоединение вторичной инфекции, стрии, потница.

При применении наружных форм глюкокортикостероидов в течение длительного времени и/или для лечения больших участков кожи (общая площадь нанесения больше площади ладони пациента), или с использованием окклюзионных повязок могут возникнуть побочные эффекты, характерные для глюкокортикостероидов системного действия, включая надпочечниковую недостаточность и синдром Кушинга.

Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). В норме синтез мелатонина в эпифизе имеет определенный суточный ритм. Выработка мелатонина синхронизирована с циклом день/ночь, при этом пик концентрации в плазме приходится на ночное время, а минимум – на дневное. Информация об отсутствии света воспринимается сетчаткой глаза, откуда сигнал по ретиногипоталамическому тракту направляется в супрахиазматическое ядро, и далее - в верхний шейный ганглий. Из окончаний симпатических нервов, отходящих от нейронов верхнего шейного ганглия, в паренхиму эпифиза выделяется норадреналин, который запускает синтез мелатонина. Свет тормозит выработку мелатонина.

Воздействие на любое звено процесса синтеза мелатонина может привести к снижению выработки данного гормона и нарушению циркадных ритмов. Снижение выработки мелатонина может наблюдаться на фоне следующих состояний:

• избыточное воздействие искусственных источников света в темное время суток (особенно голубого спектра - экран телевизора, смартфона, компьютера);
• расстройства цикла сон-бодрствование (десинхроноз), которые могут возникать под влиянием эндогенных (например, при синдроме задержки фазы сна, синдроме опережения фазы сна) и экзогенных факторов (например, нарушения режима сна при сменном графике работы, смене часовых поясов);
• пожилой и старческий возраст;
• перименопауза и постменопауза у женщин;
• наличие вредных привычек (активное курение и употребление алкоголя);
• прием некоторых лекарственных средств (НПВП, бета-адреноблокаторов, бензодиазепинов).

Мелатонин нормализует циркадные ритмы. Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина. Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу.

Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, регулирует нейроэндокринные функции, снижает стрессовые реакции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий.

Не вызывает привыкания и зависимости.

Мометазона фуроат - глюкокортикостероид для местного применения. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противозудное и антиэкссудативное действие. Тормозит высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А2, что обусловливает торможение высвобождения арахидоновой кислоты. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции.

Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на "поздние" реакции аллергии), тормозит развитие "немедленной" аллергической реакции (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления).

Гепарин - антикоагулянт прямого действия, оказывает противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина. Снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Гепарин улучшает микроциркуляцию и активирует тканевый обмен, благодаря этому ускоряет процессы рассасывания гематом и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, клинически это сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. При приеме внутрь в дозе 3 мг С_max в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 мин и 60 мин. Т_max в сыворотке крови - 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема мелатонина в дозе 3-6 мг С_max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Сопутствующий прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность мелатонина при пероральном приеме колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну и проникает через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме.

Метаболизм

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь мелатонин подвергается существенному преобразованию при "первом прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен.

Выделение

Мелатонин выделяется из организма почками. Средний Т_1/2 мелатонина составляет 45 мин. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводился в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, курение, прием пероральных контрацептивов. У критически больных пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

У пациентов пожилого возраста скорость всасывания может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_max получены у пациентов пожилого возраста, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек при длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким Т_1/2 мелатонина у человека.

Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Абсорбция крема незначительна. Через 8 ч после нанесения на неповрежденную кожу (без окклюзионной повязки) в системном кровотоке обнаруживается 0.4% мометазона.

Незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. C_max гепарина в крови отмечается через 8 ч после аппликации. Выведение гепарина, в основном, происходит через почки, T_1/2 12 ч.

Препарат Велсон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность применения крема для наружного применения Скинлайт во время беременности и лактации не изучена. Глюкокортикостероиды проникают через плацентарный барьер. Назначать при беременности в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; при этом использовать небольшие дозы и применять короткое время.

Глюкокортикостероиды выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пребывание на ярком свету может привести к снижению эффективности препарата Велсон . В связи с этим, после приема препарата Велсон рекомендуется избегать яркого освещения.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Велсон вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении на больших участках кожи в течение длительного времени, особенно при использовании окклюзионных повязок, возможно попадание глюкокортикостероидов в системный кровоток и развитие системного действия глюкокортикостероидов. Учитывая это, пациенты должны наблюдаться в отношении признаков подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развития синдрома Кушинга.

В период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию надпочечников. При появлении побочных эффектов лечение следует прекратить и назначить симптоматическую терапию. При присоединении вторичной инфекции противомикробная терапия.

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Пропиленгликоль, входящий в состав препарата, может вызывать раздражение в месте нанесения. В таких случаях следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Следует учитывать, что глюкокортикостероиды способны изменять проявления некоторых заболеваний кожи, что может затруднить постановку диагноза. Кроме того, применение глюкокортикостероидов может быть причиной задержки заживления ран.

При длительной терапии глюкокортикостероидами внезапное прекращение терапии может привести к развитию синдрома рикошета, проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущением жжения. Поэтому после длительного курса лечения отмену препарата следует производить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Фармакокинетическое взаимодействие

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать комбинации с флувоксамином, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и C_max в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 (CYP): CYP1А2 и CYP2C19.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме следующих лекарственных средств:

• 5- и 8-метоксипсоралена, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма;
• циметидина (ингибитор изоферментов CYP2D), который повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего;
• эстрогенов, которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2;
• ингибиторов изофермента CYPA2 (например, хинолоны), которые способны повышать экспозицию мелатонина;
• индукторов изофермента CYP1A2 (например, карбамазепина и рифампицина), которые способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет индукции изофермента CYP1A2.

Опубликовано множество данных о влиянии агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Изучение взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводилось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема мелатонина следует воздержаться от употребления алкоголя, т.к. он снижает эффективность препарата.

Мелатонин усиливает седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

Применение мелатонина совместно с тиоридазином и имипрамином может привести к повышению ощущения спокойствия и затруднениям при выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове" по сравнению с монотерапией тиоридазином.

Данные о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами отсутствуют.

По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. Наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома при применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель. При применении мелатонина в очень высоких дозах (до 1 г) наблюдалась потеря сознания.

Симптомы: при передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.

Симптомы: угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, включая вторичную надпочечниковую недостаточность.

Лечение: симптоматическое, при необходимости - коррекция электролитного дисбаланса, отмена препарата (при длительной терапии - постепенная отмена).