Вельфоро 500 и Мерионал

С целью контроля концентрации фосфора в сыворотке крови у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Применяется в составе комплексной терапии, направленной на предотвращение развития почечной остеодистрофии, в комбинации с препаратами кальция, 1,25-дигидроксиколекальциферолом (витамином D₃) или его аналогом, или же с кальцимиметиками.

У женщин

• ановуляция при неэффективности терапии кломифеном;
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутри фаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот.

У мужчин

• стимуляция сперматогенеза при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме в комбинации с препаратом человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Принимают внутрь во время еды.

При пропуске одной дозы препарата или более следует принять обычную дозу препарата Вельфоро 500 во время следующего приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1500 мг/сут, кратность приема - 3 раза/сут.

Дозу подбирают под контролем концентрации фосфора в сыворотке крови до достижения приемлемой концентрации фосфора в крови с последующим регулярным контролем концентрации фосфора.

В клинической практике лечение основано на необходимости контроля концентрации фосфора в сыворотке крови. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 1500-2000 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг/сут.

Безопасность и эффективность применения препарата Вельфоро 500 у детей и подростков в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлены.

При проведении клинических исследований у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при утвержденном режиме дозирования не выявлено каких-либо существенных проблем.

Препарат Вельфоро 500 применяют для контроля уровня фосфора в крови у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью на ранних стадиях отсутствуют.

В ходе клинических исследований препарата значительных изменений активности печеночных трансаминаз или развития нарушений со стороны печени не было выявлено.

Лечение препаратом Мерионал следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Применяется в/м или п/к. Раствор готовится непосредственно перед инъекцией с использованием прилагаемого растворителя. В 1 мл растворителя можно растворить содержимое 5 флаконов.

Дозы приводятся по ФСГ.

Женщинам при ановуляции препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут в течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Созревание фолликулов наступает обычно в течение лечебного цикла продолжительностью 7-12 дней. При отсутствии реакции яичников на введение ежедневная доза препарата может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза обычно не превышает 225 ME.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводят 5000-10 000 ME чХГ, повышающего содержание ЛГ и стимулирующего выброс зрелой яйцеклетки. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности лечение может быть повторено в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить и начать новый курс с более высокой начальной дозой.

При стимуляции "суперовуляции" (при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) препарат применяют ежедневно в дозе 150-225 МЕ/сут, начиная со 2 или 3 дня цикла. Инъекции продолжаются до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ. Дозу подбирают в соответствии с реакцией пациентки. Максимальная суточная доза обычно не превышает 450 ME. Адекватное созревание фолликулов обычно наступает на 10 день лечения (в интервале от 5 до 25 дней).

Спустя 24-48 ч после последней инъекции Мерионала необходимо сделать инъекцию 5000-10 000 ME чХГ для стимулирования созревания фолликулов. У пациенток, применяющих агонист ГнРГ для подавления гонадотропной активности гипофиза, применение Мерионала начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ и продолжают применение обоих препаратов до достижения адекватного развития фолликулов. Например, после двух недель применения агониста ГнРГ вводят Мерионал в дозе 150-225 ME в течение 7 дней. Затем дозу корректируют в соответствии с реакцией яичников пациентки. Корректировка дозы должна проводиться не чаще, чем 1 раз в 2 дня и не более чем на 150 ME.

Опыт применения вспомогательных репродуктивных технологий показывает, что степень успеха лечения остается стабильной в течение первых четырех попыток и затем постепенно снижается.

При ановуляции, вызванной тяжелой недостаточностью ЛГ и ФСГ, лечение может быть начато в любой момент, так как у таких пациенток наблюдается аменорея и очень низкая эндогенная концентрация эстрогена.

Препарат вводят ежедневно в дозе 75-150 МЕ/сут до достижения адекватного ответа, судить о наступлении которого можно по ежедневным анализам концентрации эстрогенов и определения размеров фолликулов с помощью УЗИ.

Если дозу необходима увеличить, подбор дозы следует проводить предпочтительно через 7-14 дней и желательно о увеличением на 150 ME. Продолжительность стимуляции в одном цикле может достигать 5 недель.

После проведения лечения и при наличии адекватной, но не чрезмерной реакции яичников, определенной по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последнего введения препарата, с целью индукции овуляции однократно вводится 5000-10 000 ME чХГ. День инъекции чХГ и следующий день являются оптимальными для зачатия.

В этом случае может понадобиться лютеиновая поддержка, так как недостаток веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/чХГ) после овуляции может привести к преждевременной деградации желтого тела.

Мужчинам с целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1-2 тыс. ME чХГ 2-3 раза в неделю до нормализации концентрации тестостерона в крови. Затем вводят Мерионал по 75-150 ME 2-3 раза в неделю, по меньшей мере, в течение 3 месяцев до появления каких-либо улучшений сперматогенеза. Имеющийся клинический опыт показывает, что для достижения сперматогенеза лечение может продолжаться в течение 18 месяцев.

Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам используемого препарата; гемохроматоз и любые другие нарушения накопления железа; наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или недостаточность сахаразы-изомальтазы; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с перитонитом на фоне перитонеального диализа, выраженными нарушениями со стороны ЖКТ или печени, а также у пациентов после обширных хирургических вмешательств на органах ЖКТ применять только после проведения тщательной оценки соотношения польза/риск.

• опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
• гиперпролактинемия;
• заболевания надпочечников и щитовидной железы;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

Для женщин

• первичная яичниковая недостаточность;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные наличием синдрома поликистозных яичников);
• синдром поликистозных яичников;
• аномалии развития половых органов (несовместимые с нормальным протеканием беременности);
• миома матки;
• метроррагия (невыясненной этиологии);
• эстрогензависимые опухоли (рак яичников, рак матки, рак молочной железы);
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации.

Для мужчин

• рак предстательной железы;
• опухоль яичек;
• андрогензависимые опухоли.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, так как в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, изменение цвета каловых масс ( наблюдалось в соответствии с ожиданиями от применения пероральных железосодержащих препаратов); часто - тошнота, запор, рвота, диспепсия, боль в животе, метеоризм, изменение цвета эмали зубов; нечасто - вздутие живота, гастрит, дискомфорт в животе, дисфагия, ГЭРБ, изменение цвета языка.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкальциемия; гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь.

Прочие: часто - изменение вкуса пищи; нечасто - усталость.

Данные лабораторных исследований: значительные отклонения результатов лабораторных тестов безопасности от нормы не зарегистрированы.

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (от ≥ 1/100 до ≤ 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, гастроинтестинальный синдром, включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные спазмы и вздутие.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - легкий и умеренный синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - тяжелый синдром гиперстимуляции яичников; редко - перекрут яичников, осложнение синдрома гиперстимуляции яичников.

Аллергические реакции: очень редко - легкие эритема, сыпь или отечность лица.

Со стороны организма в целом: очень редко - тромбоэмболическая болезнь, обычно ассоциированная с тяжелым синдромом гиперстимуляции яичников.

Местные реакции: очень часто - тяжелые и легкие реакции в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтеки, припухлость и/или раздражение).

Кроме того, могут возникнуть следующие побочные реакции: масталгия, значительное увеличение выведения эстрогенов с мочой, боли в низу живота, увеличение яичников в размере, гиповолемия, сгущение крови, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, лихорадка, артралгия, олигурия, снижение АД, увеличение массы тела, гемоперитонеум, многоплодная беременность.

У мужчин, использующих комбинацию Мерионала с препаратом чХГ, сообщается о таких побочных эффектах, как набухание грудных желез, акне и увеличение массы тела. Эти эффекты по большей части вызваны чХГ.

Изредка при приеме похожих препаратов наблюдалось абдоминальное свертывание крови (кровь сворачивается в сосудах), что также может возникнуть при приеме Мерионала.

Полинуклеарный комплекс β-железа (III) оксигидроксида (pn-FeОOH), сахарозы и крахмала. Связывание с фосфатом происходит путем обмена лигандами между гидроксильными группами и/или водой и фосфат-ионами в интервале физиологических значений рН в ЖКТ.

Концентрация фосфора в сыворотке крови, также как и концентрация кальций/фосфорсодержащего вещества снижаются вследствие снижения абсорбции полученного с пищей фосфата.

Препарат человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ) высокой степени очистки. Относится к группе менотропинов. Соотношение биологической активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) составляет 1:1. Препарат получают из мочи женщин в постменопаузе.

Специфические рецепторы к гонадотропинам присутствуют только в тканях половых органов. В яичниках ЛГ связывается с рецепторами на поверхности тека-клеток и желтого тела, а также с гранулезными клетками больших фолликулов. ФСГ связывается с рецепторами на поверхности гранулезных клеток небольших фолликулов в яичниках и клеток Сертоли в яичках.

Рецепторы к ЛГ и ФСГ связаны с аденилатциклазой посредством гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка (Gs-белка). Повышение внутриклеточного цАМФ вызывает увеличение количества митохондриального энзиматического комплекса, который путем окисления расщепляет боковые цепи холестерола; данная реакция является лимитирующей стадией в процессе превращения холестерола в прегненалон. Хотя механизм стимулирования гаметогенеза гонадотропинами неизвестен, он также осуществляется с участием циклического АМФ.

Активное вещество практически нерастворимо, и, следовательно, не всасывается из ЖКТ. Однако продукты расщепления, моноциклические железосодержащие соединения, могут высвобождаться с поверхности pn-FeOOH и абсорбироваться.

Активное вещество не подвергается метаболическим превращениям. Однако продукты расщепления комплекса β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала (мононуклеарные железосодержащие вещества) могут высвобождаться с поверхности указанного полинуклеарного комплекса и абсорбироваться из ЖКТ. Результаты клинических исследований указывают на низкую системную абсорбцию железа, содержащегося в активном веществе. Данные исследований, проведенных in vitro, позволяют предположить, что сахароза и крахмал, входящие в состав лекарственного средства, могут в процессе пищеварения распадаться на глюкозу и фруктозу. Данные вещества могут абсорбироваться в кровь.

Данные получены при проведении исследований у животных при пероральном введении крысам и собакам меченого ⁵⁹Fe комплекса β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала. Радиоактивно меченое железо обнаруживали в каловых массах, но не в моче.

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 17.9 и 27.5 ч, соответственно. После многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) время достижения C_max препарата в плазме составляет 8.0 ч для п/к и 9.0 ч для в/м введения.

При однократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 8.5 и 7.8 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет в среднем 15.0 мМЕ/мл и 12.5 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет в среднем 726.2 мМЕ×ч/мл и 656.1 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет в среднем 622.7 мМЕ×ч/мл и 546.2 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Биодоступность препарата при п/к введении выше, чем при в/м введении.

Выведение

T_1/2 ФСГ при многократном введении составляет приблизительно 11-13 ч.

Данные по применению у беременных женщин отсутствуют. При изучении репродуктивной токсичности у животных токсического воздействия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие у животных никаких нежелательных эффектов данного средства в отношении течения беременности и родов, развития эмбриона/плода или постнатального развития не выявлено. При беременности следует применять с осторожностью.

Данные по применению в период грудного вскармливания отсутствуют. Поскольку абсорбция железа, содержащегося в активном веществе, минимальна, его экскреция в грудное молоко маловероятна. Решение о продолжении грудного вскармливания или лечения данным средством следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения препаратом для матери.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском возрасте.

При проведении клинических исследований у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при утвержденном режиме дозирования не выявлено каких-либо существенных особенностей.

Применение данного средства может визуально маскировать кровотечение из ЖКТ.

Может оказывать негативное воздействие на зубы из-за наличия в составе сахарозы.

Данное средство содержит крахмалы, это следует учитывать при необходимости применения у пациентов с аллергией на глютен, целиакией или сахарным диабетом.

Перед началом лечения необходимо проведение тщательного гинекологического и эндокринологического обследования, включая анатомию таза. У пациенток с обструкцией маточных труб Мерионал может применяться только в случае проведения вспомогательных репродуктивных технологий. Необходимо исключить первичную яичниковую недостаточность. Необходимо провести тщательное обследование для исключения ранней беременности. Пациентки в позднем репродуктивном возрасте имеют повышенную предрасположенность к эндометриальной карциноме, а также большую частоту ановуляторных нарушений.

У пациенток с патологическими маточными кровотечениями или другими признаками эндометриальных патологий необходимо проведение тщательного диагностического обследования. Также необходимо провести оценку фертильности партнера.

Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение при нарушениях функции щитовидной железы или коры надпочечников, гиперпролактинемии различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

Результатом лечения может явиться наступление многоплодной беременности. В случае возникновения признаков гиперстимуляции яичников (боль в животе и пальпируемые врачом или определяемые УЗИ, увеличенные образования в низу живота) лечение прекращают (чаще развивается у женщин с синдромом поликистозных яичников).

В период терапии обязателен ежедневный гормональный контроль и УЗИ развивающихся фолликулов (реакция яичников может оцениваться по цервикальному индексу).

Если концентрация эстрогена в моче достигает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч или концентрация 17β-эстрадиола в плазме достигает 3000 пмоль/л (800 пг/мл) или наблюдается чрезмерное повышение данных значений, то возникает повышенный риск гиперстимуляции яичников, и лечение Мерионалом необходимо немедленно остановить, а применение чХГ отменить.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу ХГЧ противопоказано!

В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться в течение длительного времени, являясь угрозой для жизни пациентки.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, развивающиеся в артериях и венах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям.

Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт, и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

В период лечения у мужчин с высокой концентрацией в крови ФСГ менотропины неэффективны.

В исследованиях in vitro установлено лекарственное взаимодействие (адсорбционное воздействие данного средства) со следующими лекарственными препаратами: доксеркальциферол, парикальцитол, алендронат, цефалексин, доксициклин и левотироксин, аторвастатин, цинакальцет, ципрофлоксацин, клопидогрел, эналаприл, гидрохлоротиазид, метформин, метопролол, нифедипин, пиоглитазон, симвастатин и хинидин. При назначении любого лекарственного препарата, взаимодействующего с железом, такой препарат следует принимать не позже чем за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Вельфоро 500.

Фармакодинамическое

Совместное применение Мерионала с другими препаратами, используемыми для стимуляции овуляции (например, чХГ, кломифен) может усиливать реакцию фолликулов.

При совместном применении с агонистами ГнРГ может потребоваться увеличение дозы менотропина.

Фармацевтическое

Мерионал не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормонов в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).