Азурикс и Добутамин-МР

• хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе);
• лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат предназначен для применения у взрослых.

У взрослых

При необходимости инотропной поддержки острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности, при краткосрочной терапии состояний, вызванных сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом, таких как инфаркт миокарда, операции на открытом сердце, кардиомиопатии, септический шок и кардиогенный шок.

Для увеличения или поддержания необходимого объема сердечного выброса в условиях проведения вентиляции легких с положительным давлением конца выдоха (ПДКВ) или на выдохе.

В качестве альтернативы физической нагрузке при проведении стресс-эхокардиографии.

У детей всех возрастных групп (от рождения до 18 лет)

При необходимости инотропной поддержки на фоне низкого сердечного выброса и гипоперфузии при следующих состояниях: декомпенсированная сердечная недостаточность, предстоящая операция на сердце, кардиомиопатия, кардиогенный или септический шок.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Подагра

Рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг препарата Азурикс 1 раз/сут.

Через 2-4 недели рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендуемая доза составляет 120 мг препарата Азурикс 1 раз/сут независимо от приема пищи. Препарат следует начинать принимать за 2 дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата может быть увеличена до 9 дней.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата Азурикс составляет 80 мг 1 раз/сут. Опыт применения фебуксостата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) эффективность и безопасность фебуксостата изучены недостаточно.

Применяют в виде непрерывной инфузии. Дозу и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, веса и возраста пациента. Средняя доза для взрослых и пожилых больных составляет от 2.5 до 10 мкг/кг/мин.

При определении скорости введения добутамина и его продолжительности следует ориентироваться на состояние пациента, в частности, на уровень ЧСС и ритм сердца, АД, объем выделенной мочи и другие, а при возможности и на определение минутного объема сердца, центральное венозное давление и давление в легочных капиллярах. Завершать введение добутамина следует постепенно, не рекомендуется резко прекращать инфузию.

Для детей любого возраста начальная доза - 5 мкг/кг/мин. До достижения фармакологического эффекта возможно увеличение до 20 мкг/кг/мин.

В детской популяции наблюдалась высокая вариабельность между концентрацией добутамина в плазме, при которой достигался фармакологический эффект, и уровнем гемодинамического ответа на увеличение концентрации, поэтому заранее рассчитать дозу очень сложно и ее необходимо титровать индивидуально для каждого пациента, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

• повышенная чувствительность к фебуксостату и/или к любому из вспомогательных веществ;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
• печеночная недостаточность;
• аллергические реакции в анамнезе;
• ИБС;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).

Повышенная чувствительность к добутамину; желудочковые аритмии (в т.ч. фибрилляция желудочков); феохромоцитома; одновременный прием с ингибиторами МАО; механические препятствия притоку/оттоку крови из левого желудочка (тампонада сердца, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гемодинамически значимый аортальный стеноз); период грудного вскармливания. Проведение стресс-эхокардиографии (выявление ишемии миокарда) при следующих условиях: недавний инфаркт миокарда (за последние 30 дней); нестабильная стенокардия; стеноз ствола левой коронарной артерии; гемодинамически значимое сужение выходного отдела левого желудочка, включая гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию; гемодинамически значимое поражение клапанов сердца; тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III или IV по классификации NYHA); предрасположенность или наличие в анамнезе клинически значимых или хронических аритмий (особенно желудочковой тахикардии, выраженных нарушений AV-проводимости (в т.ч. блокады ножек пучка Гиса); острый перикардит, миокардит или эндокардит; расслоение аорты; аневризма аорты; недостаточный контроль артериальной гипертензии; нарушения наполняемости желудочков (констриктивный перикардит, тампонада сердца).

С осторожностью: клинически значимые тахиаритмии (например, фибрилляция предсердий, желудочковая эктопическая активность, желудочковая тахикардия), выраженные нарушения AV-проводимости; выраженная артериальная гипотензия с кардиогенным шоком (среднее значение АД менее 70 мм рт.ст.); гиповолемия (должна быть скорректирована до начала приема добутамина); острый инфаркт миокарда (значимое повышение ЧСС или АД может спровоцировать усиление ишемии и вызвать стенокардию или подъем сегмента ST); метаболический ацидоз; гипоксия; гиперкапния; легочная гипертензия; окклюзионные заболевания сосудов (артериальная тромбоэмболия, атеросклероз,облитерирующий тромбангиит, холодовая травма, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно); закрытоугольная глаукома; беременность; детский возраст до 18 лет.

Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, нежелательные реакции (НР) при применении фебуксостата при данных нозологиях представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми НР у пациентов с подагрой при применении фебуксостата являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные НР приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).

Частота НР основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата у пациентов с подагрой.

Со стороны системы кроветворения: редко - панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры***; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко - снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел "Синдром распада опухоли"), синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром распада опухоли"), повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея**, тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени**; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел "Особые указания"), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Прочие: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость; редко - жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение АЧТВ, снижение количества эритроцитов, повышение активности ЩФ в плазме крови.

* НР, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе "Особые указания".

Описание отдельных НР

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебукостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6.4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6.4%). В большинстве случаев HP характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех HP, указанных ниже, по результатам исследования FLORENCE каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, геморрагии.

У взрослых

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, снижение агрегации тромбоцитов (только при очень длительных инфузиях в течение нескольких дней).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, лихорадку, эозинофилию и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - парестезия, тремор, миоклонический спазм (у пациентов с тяжелым нарушением функции почек).

Со стороны психики: частота неизвестна - чувство усталости, ощущение жара, тревога.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - увеличение ЧСС на >30 уд/мин; часто - повышение АД на >50 мм рт. ст. (особенно у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе), снижение АД, желудочковая аритмия, дозозависимое увеличение количества желудочковых экстрасистол, увеличение частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий (требуется мониторинг перед началом и во время инфузии); вазоконстрикция, в особенности у пациентов, принимавших ранее бета-адреноблокаторы, стенокардия, ощущение сердцебиения; нечасто - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков; очень редко - брадикардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, остановка сердца, подъем сегмента STна ЭКГ; частота неизвестна - снижение сопротивления легочных капилляров; развитие эозинофильного миокардита в сердцах доноров, подвергавшихся терапии добутамином или другим инотропным препаратом до трансплантации.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - императивные позывы к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Со стороны обмена: очень редко - гипокалиемия.

У детей

Повышение систолического АД, системная гипо- или гипертензия, тахикардия, головная боль; повышение давления заклинивания в легочной артерии, приводящее к застойным явлениям, отеку легких; повышение сопротивления легочных капилляров у детей до 1 года.

Побочное действие при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - желудочковые экстрасистолы с частотой более 6/мин, стенокардия; часто - наджелудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, инфаркт миокарда; очень редко - AV-блокада 2 степени, спазм коронарных сосудов, ощущение сердцебиения, декомпенсация гипер- или гипотензии, возникновение градиента внутриполостного давления; частота неизвестна - стрессовая кардиомиопатия, обструкция выходного тракта левого желудочка, разрыв сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзантема; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: учащение императивных позывов к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Местные реакции: часто - флебит в месте введения; при случайном внесосудистом введении возможна местная воспалительная реакция; очень редко - некроз кожи.

Прочие: лихорадка, возбужденное состояние, головная боль, парестезии, ощущение жара, тревога, миоклонический спазм.

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакции гипоксантин - ксантин - мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидазы катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной формы) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, ороти-динмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Бета₁-адреномиметик. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате бета-адренергической стимуляции и активации G-протеин аденилатциклазы. Умеренно повышает ЧСС, увеличивает ударный и минутный объем, снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке, уменьшает ОПСС и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения. Системное АД при этом существенно не меняется, т.к. увеличение ударного объема нивелируется уменьшением ОПСС.

Снижает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток и способствует улучшению снабжения миокарда кислородом. Увеличение сердечного выброса может вызвать повышение перфузии почек и увеличение выведения натрия и воды.

У детей увеличение ударного объема, которое наблюдается под влиянием добутамина, сопровождается менее выраженным снижением ОПСС и давления наполнения желудочков; при этом отмечается более выраженное увеличение ЧСС и повышение АД.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C_max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C_max достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при однократном приеме внутрь в дозе 80 мг и 5.0-5.3 мкг/мл при однократном приеме в дозе 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/сут кумуляции не отмечалось.

Распределение

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема фебуксостата внутрь в дозах 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ1А1, УГТ1А8 и УГТ1А9.

Выведение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.

После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Кажущийся Т_1/2 фебуксостата составляет 5-8 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

При многократном приеме фебуксостата внутрь С_max и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С_max и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риск для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Применение добутамина при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания. При необходимости применения добутамида следует прекратить грудное вскармливание.

C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении добутамина у детей необходимо титровать дозу индивидуально, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

Возможно применение у пожилых больных по показаниям в рекомендуемых дозах. Применять с осторожностью - во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Острый приступ подагры

Применение препарата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа на фоне применения препарата прием следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихена) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата у пациентов с синдромом Леша-Нихена не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.

В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение препарата не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата не рекомендуется у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) - 1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях III фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0.7 в сравнении с частотой 0.6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, применение препарата при наличии показаний должно проводиться под наблюдением кардиолога.

Заболевания печени

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Перед назначением препарата рекомендуется провести оценку функции печени, а при наличии показаний - также во время применения.

Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5.5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5.5 мкМЕ/мл), в связи с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат следует назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении добутамина, как и любого адренергического средства, следует мониторировать значения АД (особенно систолического) и ЧСС, а также потенциально возможные нарушения ритма сердца. В случае их развития следует снизить дозу или временно прекратить применение добутамина. При возможности также следует мониторировать давление заклинивания и минутный объем сердца.

Применение добутамина у пациентов может повлечь за собой повышенную потребность в инсулине. Поэтому у пациентов с сахарным диабетом в начале лечения добутамином при изменении скорости инфузии и при прекращении вливания следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Добутамин может провоцировать или усиливать проявления желудочковой эктопической активности. В редких случаях возможно развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции, риск которой возрастает у пациентов с уже имеющимися трепетанием или фибрилляций предсердий.

Так как добутамин ускоряет AV-проводимость, у пациентов с фибрилляцией предсердий может увеличиваться частота сокращений желудочков, поэтому у пациентов с данной патологией и частыми желудочковыми систолами необходимо предварительно проводить соответствующую коррекцию данного состояния.

Инотропные препараты, включая добутамин, не улучшают гемодинамику у большей части пациентов с механической обструкцией, препятствующей как наполнению, так и выбросу крови из желудочков. У пациентов с выраженным снижением эластичности стенки желудочков также может быть проблематично достичь заметного инотропного эффекта. Подобные состояния характерны для тампонады сердца, стеноза аортального клапана и идиопатического гипертрофического субаортального стеноза.

У пациентов, недавно принимавших бета-адреноблокаторы, может наблюдаться незначительное сужение сосудов.

При в/в введении добутамина следует тщательно контролировать частоту и ритм сердечных сокращений, АД и скорость инфузии. В начале терапии рекомендуется ЭКГ-мониторирование до момента получения стабильного ответа.

Не рекомендуется применение добутамина при гиповолемическом шоке.

При применении добутамина может наблюдаться ситуация, когда, несмотря на адекватные объемы наполнения желудочков и минутного объема сердца, АД не повышается или постепенно снижается. В этих случаях следует добавить к терапии препарат, сужающий периферические сосуды (такие как допамин или норэпинефрин).

Следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови во время использования добутамина.

Возможно развитие толерантности при длительном (более 72 ч) применении добутамина.

Стресс-эхокардиографию должен проводить специалист с соответствующим опытом работы проведения нагрузочного теста именно с добутамином, обладающий достаточным опытом регистрации ЭКГ и проведения интенсивной терапии, при условии постоянного контроля АД, ЧСС и ЭКГ, в специализированном отделении, оснащенном необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи (дефибриллятор, бета- адреноблокаторы для в/в введения и т.п.). В редких случаях при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином отмечали разрывы сердца как осложнение инфаркта миокарда. Риск разрыва связан с множеством факторов, в т.ч. с местом расположения зоны инфаркта и прошедшим после него временем. Пациентов с риском разрыва стенки сердца или перегородки необходимо обязательно обследовать до проведения теста.

Использование в педиатрии

У детей, по сравнению с взрослой популяцией, добутамин оказывает сходный инотропный эффект, но обладает менее выраженным влиянием на периферическое сосудистое сопротивление. Повышение давления и развитие тахикардии в детской популяции отмечается чаще, а у детей в возрасте до 12 месяцев может также наблюдаться увеличение давления заклинивания в легочных капиллярах. При назначении добутамина детям, врачу следует обязательно учитывать особенности фармакодинамики в этой возрастной группе.

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч. терапии моноклональными антителами). Тем не менее, т.к. исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз/сут и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВП и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение показателей С_max фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т_1/2 - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз/сут) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов и добутамина в малых дозах возможно сужение артериальных сосудов, обусловленное альфа-адреномиметической активностью добутамина. При одновременном применении бета-адреноблокатора и добутамина в высоких дозах возможно антагонистическое взаимодействие на уровне β-адренорецепторов.

При одновременном применении с сердечными гликозидами взаимно усиливается инотропное действие, повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с дипиридамолом возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с допамином повышается системное АД, увеличивается почечный кровоток, экскреция натрия и диурез, при этом не повышается давление наполнения желудочков (что возможно при введении только допамина).

При одновременном применении с нитроглицерином, нитропруссидом натрия (особенно у больных с ИБС) увеличивается минутный объем сердца, понижается ОПСС и давление наполнения желудочков.

При одновременном применении с теофиллином возникает риск развития тахикардии.

Толкапон ингибирует активность КОМТ, поэтому теоретически возможно повышение концентрации добутамина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ наблюдаются боли в области сердца, аритмии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (в т.ч. с фуразолидоном, прокарбазином, селегилином) имеется риск развития угрожающих жизни состояний (гипертонический криз, геморрагический инсульт, аритмии).

Ингаляционные анестетики - производные углеводородов (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелых предсердных или желудочковых аритмий при применении добутамина (увеличивают чувствительность миокарда к симпатомиметикам).

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, кокаин, доксапрам, гуанадрел, гуанетидин, усиливают прессорный эффект и риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

При одновременном применении с добутамином эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Леводопа повышает риск возникновения аритмий (требуется уменьшение дозы симпатомиметика).

При одновременном применении с тиреоидными гормонами происходит взаимное усиление действия, что повышает риск развития коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Добутамин фармацевтически несовместим с 5% раствором натрия гидрокарбоната или любым другим щелочным раствором, а также с растворами, содержащими натрия бисульфат или этанол, фуросемид, этакриновую кислоту (и ее натриевую соль), гидрокортизон натрия сукцинат, цефазолин натрия, цефамандол натрия, цефалотин натрия, пенициллин G, прокаин, гепарин (и его соли), фенитоин натрия, человеческий инсулин, диазепам, аминофиллин.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: при передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.