Венклекста и Экватор

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

• в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченым ХЛЛ/ЛМЛ;
• в комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

• в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Экватор показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема амлодипина и лизиноприла в указанных дозах.

Лечение венетоклаксом начинают и проводят под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Препарат предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат 1 раз/сут примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел "Фармакокинетика"). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу). (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз/сут в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендуемой суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1. Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз/сут.

Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для в/в введения составляет 375 мг/м² для цикла 1 и 500 мг/м² для циклов 2-6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² п/к с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Децитабин следует вводить в/в в дозе 20 мг/м² с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м² п/к 1 раз/сут с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови (см. Коррекция дозы при токсических явлениях). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциям по применению азацитидина, децитабина, цитарабина.

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 ч от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 ч, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В случае токсических явлений может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. В таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и/или судороги (см. раздел "Побочное действие").

Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

^а Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых 5 недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Острый миелоидный лейкоз

Коррекция дозы при других видах токсичности

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений. Для предотвращения развития некоторых побочных реакций или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов <25000/мкл) (см. раздел "Особые указания").

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а во время лечения ОМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Количество бластных клеток с цитопенией в костном мозге <5%.

Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (C_max и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3A

^а Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в таблице 6.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ХЛЛ/ЛМЛ

В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где венклекста применялась в качестве монотерапии.

ОМЛ

В ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацитидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациента 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.

Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе "Побочное действие". Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел "Особые указания"). Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания"). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 1 таблетка препарата Экватор ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды.

Экватор показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют:

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 10 мг - 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 20 мг - 5 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 10 мг + 20 мг - 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла.

Экватор , таблетки, 5 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 5 мг и 20 мг соответственно.

При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таблетка.

Экватор , таблетки, 10 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 10 мг и 20 мг соответственно.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таб.

Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина - 10 мг, лизиноприла - 40 мг.

При развитии артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Экватор : при развитии артериальной гипотензии пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин и лизиноприл раздельно.

Если пациент забыл принять таблетку препарата Экватор , то следует подождать до времени следующего приема и принять препарат в обычной дозе. Не следует принимать двойную дозу для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время терапии препаратом Экватор следует контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек следует отменить препарат Экватор и назначить терапию корректно подобранными дозами отдельных компонентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Возможна задержка выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата Экватор в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Начинать лечение следует с более низких доз, соблюдая осторожность.

Дети и подростки (до 18 лет). Безопасность и эффективность препарата Экватор у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. В клинических исследованиях не выявлены связанные с возрастом изменения эффективности или профиля безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы "Особые указания и "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом;
• совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому производному дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• нестабильные показатели гемодинамики при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременный прием с сакубитрилом/валсартаном (не следует начинать прием препарата Экватор ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, ХСН неишемического генеза ФК III-IV, стенокардия Принцметала, СССУ (выраженная тахикардия или брадикардия), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и заменителей соли на основе калия, гиперкалиемия, гипонатриемия, миелосупрессия, сахарный диабет, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, реноваскулярная гипертензия, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность, азотемия, гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея), пожилой возраст, печеночная недостаточность, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС), иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, подагра, гиперурикемия, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, у пациентов негроидной расы.

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования 1 фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в т.ч. 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 7 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

^а В клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

• у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

• 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41%, 43% и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7.6 месяца (диапазон от <0.1 до 30.7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.3 месяца (диапазон от 0.1 до 24.0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7.0 (диапазон от 1.0 до 30.0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.5 (диапазон от 1.0 до 26.0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83% пациентов, из них наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73% пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2% пациентов и временного прекращения терапии у 72% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57% пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥5% пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7% (21/283) и 15% (43/283) соответственно.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d В т.ч. сепсис, вызванный Escherichia, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, сепсис, вызванный Klebsiella, синегнойный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, грибковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис.

^е В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^f В т.ч. несколько терминов; носовое кровотечение, петехии и гематома наблюдались у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: боли в области живота (11%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7%), уменьшение массы тела (13%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%), синдром лизиса опухоли (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль (11%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование Ml4-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), утомляемость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1% пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2.4% (2/84) и 8.3% (7/84) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), утомляемость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), артериальная гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для одного термина), рвота (39%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥5%), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения/снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6% пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6% (2/31) и 10% (3/31) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4.1 месяца (диапазон от <0.1 до 23.5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1.7 месяца (диапазон от 0.1 до 20.2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥10%) явлениями пневмонии (20%), фебрильной нейтропении (17%) и сепсиса (13%). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62% пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26% пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10% пациентов и временному прекращению терапии у 63% пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл.

Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51% пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7%); сепсис (4%) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥2%), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина - пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13% (18/142) и 20% (29/142) соответственно.

В таблице 9 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 9. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. пневмония, легочная инфекция, микотическая пневмония, легочный микоз, бронхопульмональный аспергиллез, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная синегнойной палочкой.

^d В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^е Включает несколько терминов; не наблюдалось развития явлений у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: стоматит (10%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16%), общая слабость (12%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах (8%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8%).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование Ml4-387

Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (70%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), утомляемость (43%), снижение аппетита (37%), анемия/снижение уровня гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥5%), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы (см. раздел "Режим дозирования").

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 ч удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1.75 ммоль/л или фосфора >1.5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе "Режим дозирования" и "Особые указания" (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение 2 дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1.4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1.1% (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 V1ALE-C частота развития СЛО составляла 5.6% (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до <25 × 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. "Режим дозирования"). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов - прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25%, нейтропении 4 степени - 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 19%, серьезные инфекции - у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32%, нейтропении 4 степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 18%, серьезные инфекции - у 21%.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A

В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45% пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения - 42% против 19%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 64% против 51% и серьезные инфекции - 57% против 44%.

Клиническое исследование M14-358

В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35% (любой степени тяжести) и 35% (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53% пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения - 32% против 29%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 43% против 50% и серьезные инфекции - 37% против 37%.

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, принимавших комбинированный препарат, не превышала таковую у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Нежелательные реакции соответствовали данным, полученным ранее для амлодипина и/или лизиноприла. Нежелательные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении комбинированного препарата были головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).

Частота нежелательных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина. Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные во время раздельного применения амлодипина и лизиноприла.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто - 1/10 случаев (≥10%), часто - 1/100 случаев (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 случаев (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 случаев (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 случаев (<0.01%), частота неизвестна - частота не могла быть установлена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Фармакодинамика

Механизм действия

Венетоклакс - мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодинамическое действие

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QT_c, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QT_c.

Экватор представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества - амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Лизиноприл представляет собой ингибитор АПФ, который предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению секреции альдостерона. Лизиноприл уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. Лизиноприл обеспечивает более выраженное расширение артерий, чем вен. Некоторые эффекты лизиноприла опосредованы его влиянием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Длительное его применение ведет к уменьшению гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение миокарда при ишемии.

Эффект наступает в течение 1 ч после приема лизиноприла внутрь. Максимальный эффект развивается в течение 6-7 ч; длительность эффекта сохраняется 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект отмечается в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект достигается в течение 1-2 месяцев лечения. При резкой отмене лизиноприла случаи значительного повышения АД не отмечались. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови; применение лизиноприла не приводит к увеличению частоты случаев гипогликемии.

Экватор

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл, позволяет предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Например, блокатор медленных кальциевых каналов, вызывая расширение артериол, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, что, в свою очередь, может привести к активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует реакцию на солевую нагрузку.

Всасывание

После многократного приема внутрь C_max венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 ч после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) C_max венетоклакса в постоянной концентрации составило 2.1±1.1 мкг/мл, а значение AUC₂₄ составило 32.8±16.9 мкг×ч/мл.

Влияние приема пищи. По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3.4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5.1-5.3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0.87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0.01%. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0.57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (V_d,ss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.

Метаболизм

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1А1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1А4, UGT1А6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок транспортер органических анионов) в условиях in vitro. Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный Т_1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1.30-1.44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [¹⁴С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99.9% дозы было восстановлено в кале, и менее 0.1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20.8% введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 321 пациенту с легким нарушением функции почек (КК ≥60 и <90 мл/мин), 219 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин), 6 пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) и 224 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 69 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 429 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1.5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения C_max и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение C_max венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2.3-2.7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние возраста, пола и массы тела. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Дети. Фармакокинетических исследований у детей не проводилось.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность амлодипина составляет 64-80%. C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

T_1/2 из плазмы варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. T_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью: удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь в ЖКТ всасывается 25% действующего вещества. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи. Средний уровень абсорбции - 30%, биодоступность составляет 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается в течение 6-8 ч после приема внутрь. Лизиноприл плохо связывается с белками плазмы, плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме.

Выведение

T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%, однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м².

При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Экватор

Взаимодействие между действующими веществами препарата Экватор маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2, не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Женщины детородного возраста/методы контрацепции у женщин

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты с грудным молоком у человека.

На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Беременность

Применение препарата Экватор противопоказано во время беременности.

Данные о применении препарата Экватор у беременных женщин в рамках адекватных контролируемых клинических исследований отсутствуют. При выявлении беременности следует немедленно прекратить лечение препаратом Экватор . Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не выявлены. У крыс амлодипин увеличивал продолжительность гестационного периода и родов. Некоторые другие БМКК обладают тератогенным действием.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II-III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за новорожденными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, с целью своевременного выявления значительного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции при лечении лизиноприлом.

Лизиноприл может проникать через гематоплацентарный барьер. Лечение лизиноприлом не следует начинать во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Экватор во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены препарата в данной возрастной группе).

Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении препарата Венклекста (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Венклекста может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, возникнуть риск СЛО во время фазы повышения дозы препарата. Изменения в электролитах, соответствующие СЛО, которые требуют незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6-8 ч после приема первой дозы препарата и при каждом следующем приеме увеличенной дозы.

Риск развития СЛО зависит от множества факторов, таких как сопутствующие заболевания (особенно сниженная функция почек), опухолевая нагрузка, спленомегалия при ХЛЛ.

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска развития СЛО и должны получать соответствующую профилактику СЛО, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и своевременно устранять выявленные отклонения. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). При необходимости прервать применение препарата, при возобновлении лечения препаратом Венклекста, следовать рекомендациям по коррекции дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Одновременное применение препарата Венклекста с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A увеличивает действие венетоклакса и может увеличить риск развития СЛО в начале применения препарата и в фазе увеличения дозы препарата Венклекста. Также ингибиторы Р-гликопротеина могут усилить действие венетоклакса.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, принимающих препарат Венклекста, может развиться СЛО. Ниже описана подробная информация о том, как контролировать данное состояние.

Для снижения риска развития СЛО, необходимо оценить специфические для пациента факторы риска развития СЛО, обеспечить профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию до приема первой дозы препарата.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в т.ч. сопутствующими заболеваниями, в особенности сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) и опухолевой нагрузкой. Спленомегалия может повышать риск развития СЛО. Риск развития СЛО может уменьшиться при снижении опухолевой нагрузки во время терапии препаратом Венклекста.

Необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенографические исследования (например, компьютерную томографию). У всех пациентов до начала лечения необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), скорректировать все выявленные отклонения до начала лечения.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В таблице 10 описаны рекомендации по профилактике СЛО и мониторингу во время терапии препаратом Венклекста, основанные на определении опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, следует принимать во внимание все сопутствующие заболевания пациентов для соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре.

Таблица 10. Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

АЧЛ - абсолютное число лимфоцитов; КК - клиренс креатинина; ЛУ - лимфатический узел.

^a Пациентам, следует пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до начала терапии и во время всей фазы увеличения дозы, особенно до дня начала повышения дозы и в сам день повышения каждой последующей дозы. Если пациент не может принимать достаточное количество воды внутрь, необходимо провести в/в гидратацию.

^b За 2-3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.

^c Определяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.

^d У пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6-8 ч и через 24 ч при каждом последующем увеличении дозы.

Острый миелоидный лейкоз

Схема повышения дозы препарата Венетоклакс составляет 3 дня при приеме азацитидина или децитабина или 4 дня при приеме цитарабина в низких дозах (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования").

Необходимо следовать профилактическим мерам, перечисленным ниже:

• Количество лейкоцитов перед началом терапии препаратом Венклекста у всех пациентов должно быть <25 × 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.
• Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы препарата Венклекста и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрования.
• Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии препаратом Венклекста. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
• Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, за 2 дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за 2 дня до начала лечения они должны выпивать 1.5-2 л воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 ч и 24 ч после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы (см. раздел "Побочное действие"). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3 и 4 степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования"). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в т.ч. с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел "Побочное действие"). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует прекратить применение препарата Венклекста.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел "Беременность и период лактации").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Препарат Экватор не следует применять для купирования гипертонического криза.

При поступлении в стационар пациент должен сообщить врачу о приеме препарата Экватор .

При применении препарата Экватор следует принимать во внимание предупреждения, касающиеся его отдельных компонентов, приведенные ниже.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома отмены при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Сердечно-сосудистые заболевания

В редких случаях у пациентов с ИБС (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозы.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класс III и IV по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы амлодипина. Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значительное снижение АД происходит при уменьшении ОЦК, вызванном применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в сочетании с почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще развивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, что связано с применением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (с осторожным подбором доз лизиноприла и диуретиков). Такие же рекомендации применимы к пациентам с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, когда быстрое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Пациентам с выраженным снижением АД следует придать горизонтальное положение; при необходимости выполняется инфузия 0.9% раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к приему следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным АД применение лизиноприла может приводить к снижению АД; как правило, это не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, следует оценить показания к снижению дозы лизиноприла или его отмену.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (пациенты на бессолевой диете или диете с низким содержанием соли) с гипонатриемией или без нее, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, до начала лечения необходимо компенсировать данные отклонения (потерю воды и солей).

Необходимо контролировать влияние стартовой дозы лизиноприла на АД.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Экватор у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительное снижение АД, наступающее после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к усугублению нарушения функции почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки были зарегистрированы случаи увеличения концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, связанные с применением ингибиторов АПФ; как правило, эти нарушения были транзиторными и прекращались после отмены лизиноприла. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. лизиноприл, регистрировались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, которые могли возникать в любой период лечения. В таких случаях необходимо немедленно отменить лизиноприл; наблюдение за пациентами должно осуществляться до полного исчезновения симптомов. Обычно случаи ангионевротического отека лица и губ имеют временный характер и не требуют никакого лечения; возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Ангионевротический отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналин) в концентрации 1:1000 п/к) и/или предпринять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, применение ингибиторов АПФ может быть связано с более высоким риском развития ангионевротического отека (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

Существуют сообщения об очень редких случаях, угрожающих жизни анафилактических реакций, которые развивались у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых. Для предотвращения таких случаев следует временно отменить ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Гемодиализ

Анафилактические реакции также были зарегистрированы у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), которым одновременно назначали ингибиторы АПФ. У такой группы пациентов следует рассмотреть возможность использования других мембран для диализа или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Применение ингибиторов АПФ может ассоциироваться с кашлем. Продолжающийся в течение длительного времени сухой кашель, как правило, исчезает после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики следует принимать во внимание возможность появления кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение лекарственных препаратов, понижающих АД, во время обширных хирургических вмешательств или общей анестезии может приводить к подавлению образования ангиотензина II в ответ на компенсаторную секрецию ренина. Значительное снижение АД, которое рассматривается как результат данного эффекта, можно контролировать путем уменьшения ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны информировать об этом своего хирурга/анестезиолога перед проведением хирургического вмешательства (включая стоматологические вмешательства).

Содержание калия в сыворотке крови

Были зарегистрированы случаи развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, а также амилорид), а также препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и вышеуказанных препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

С особой осторожностью следует назначать препарат Экватор пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Экватор таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Экватор и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Из-за возможности чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных эффектов в начале лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления другими транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей концентрации внимания.

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

Препараты, способные повысить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

Было отмечено, что совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 130% и значения AUC_∞ – на 540%.

Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 140% и значения AUC_∞ – на 690%.

По сравнению с отдельным применением венетоклакса в дозе 400 мг, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг отмечалось увеличение значения C_max на 61% и 86% соответственно. Значение AUC₂₄ венетоклакса увеличилось на 90% и 144% соответственно.

Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться таблицей 5.

У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел "Режим дозирования").

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы OATP1B1/1B3 и P-гликопротеина (P-gp)

У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp, вызвало повышение значения C_max венетоклакса на 106% и значения AUC_∞ – на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) в начале лечения и фазе повышения дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания").

Препараты, способные снизить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Индукторы CYP3A

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней приводило к снижению значения C_max венетоклакса на 42% и значения AUC_∞ – на 71%. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел "Противопоказания").

Азитромицин

При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение C_max венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H₂-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 ч после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

Варфарин

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения C_max и значения AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и OATP1B1. Применение разовой дозы венетоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает C_max дигоксина на 35% и на 9% AUC_∞. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов Р-gp или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении статина (субстрата OATP) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может колебаться. По этой причине следует как контролировать АД, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Экватор .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикоиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Взаимодействие амлодипина с другими препаратами

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно, усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих): ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR.

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не следует применять одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики следует отменить до начала применения препарата Экватор .
Функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения препарата Экватор .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение препаратов ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил), валсартан

Одновременное применение с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфометоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза)

Повышение риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Лечение: для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел "Режим дозирования"). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, инфузия 0.9% раствора натрия хлорида и вазопрессоров (по возможности), контроль АД, поддержание водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. раздел "Особые указания" - Гемодиализ).